《Brain Research Bulletin》：Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Ameliorates Chronic Pain Behavior and Modulates the Brain Transcriptome in a Mouse Model of Chronic Constriction Injury
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神經病理性疼痛（NP）治療棘手，現有藥物療效有限且副作用大。研究人員開展重復經顱磁刺激（rTMS）對 NP 治療效果及機制的研究。結果顯示 rTMS 可緩解疼痛和焦慮行為，調節基因表達。該研究為 NP 治療提供新思路。
在醫學領域，慢性神經病理性疼痛一直是個令人頭疼的難題。它是由軀體感覺神經系統受損或功能障礙引發的，不僅會讓患者承受自發疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛的折磨，還常常與焦慮、抑郁等精神健康問題相伴，嚴重影響患者的生活質量。目前的治療手段，無論是藥物治療還是手術干預，都存在諸多不足。藥物治療方面，像阿片類藥物雖能止痛，但成癮、呼吸抑制和阿片誘導的痛覺過敏等風險讓其長期使用受限；抗驚厥藥如加巴噴丁類，會導致鎮靜、頭暈等副作用，降低患者的依從性。手術干預則伴隨著較高風險和不可預測的結果，難以成為長期治療的理想選擇。因此，尋找新的、有效的治療方法迫在眉睫。
南開大學的研究人員為了解決這些問題，開展了一項關于重復經顱磁刺激（rTMS）治療慢性神經病理性疼痛的研究。他們以慢性縮窄性損傷（CCI）誘導的小鼠神經病理性疼痛模型為研究對象，探究 rTMS 在緩解疼痛方面的療效以及其潛在的分子機制，相關研究成果發表在《Brain Research Bulletin》。
在研究過程中，研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：首先，構建 CCI 小鼠模型模擬神經病理性疼痛，通過手術對小鼠左側坐骨神經進行結扎，造成部分神經損傷。然后，將小鼠隨機分組，對不同組小鼠進行不同頻率（5Hz 和 10Hz）的 rTMS 刺激或假刺激處理。行為學評估上，采用爪 withdrawal latency（PWL，評估熱痛覺過敏）、爪 withdrawal threshold（PWT，評估機械性異常性疼痛）、曠場實驗（open field test，OFT）和高架十字迷宮實驗（elevated plus maze，EPM）來觀察小鼠的疼痛和焦慮相關行為變化。最后，對小鼠右側初級運動皮層（M1）組織進行 RNA 測序（RNA-seq），分析差異表達基因（DEGs），并進行功能富集分析。
研究結果如下：
- rTMS 減輕 CCI 誘導的神經病理性疼痛反應：通過測量 PWL 和 PWT 評估疼痛行為。術前，各組小鼠 PWL 和 PWT 無顯著差異。術后，CCI 組小鼠 PWL 和 PWT 顯著降低，表明其機械敏感性增加。而接受 5Hz 或 10Hz rTMS 治療的小鼠疼痛反應明顯減輕，PWL 和 PWT 值較未治療的 CCI 小鼠有所改善，且 10Hz rTMS 的治療效果更顯著，這說明 rTMS 能有效緩解 CCI 誘導的神經病理性疼痛相關的機械和熱超敏反應。
- rTMS 改善 CCI 誘導的焦慮樣行為：利用 OFT 和 EPM 實驗評估小鼠焦慮樣行為。在 OFT 實驗中，CCI 小鼠在曠場中央區域的探索行為減少，多待在周邊區域，而接受 rTMS 治療的小鼠在中央區域停留時間增加、進入中央區域頻率增多，10Hz rTMS 組改善最為明顯。在 EPM 實驗中，CCI 小鼠在開放臂的停留時間顯著減少，而接受 rTMS 治療后，小鼠在開放臂的探索行為增加，同樣 10Hz rTMS 組效果最佳，這表明 rTMS，尤其是 10Hz 的 rTMS，能有效減輕 CCI 誘導的神經病理性疼痛小鼠的焦慮樣行為。
- 慢性縮窄性損傷和 rTMS 治療后小鼠大腦的轉錄組分析：CCI 組與對照組相比，有 43 個基因顯著下調，23 個基因上調。5Hz rTMS 治療組與未治療的 CCI 組相比，42 個基因下調，44 個基因上調。10Hz rTMS 治療組變化最為顯著，31 個基因下調，92 個基因上調。通過基因表達譜的層次聚類分析，發現了九個不同的基因簇，CCI 組基因表達發生顯著變化，而 rTMS 治療組基因表達部分恢復正常，10Hz rTMS 組恢復更明顯。主成分分析也證實了 CCI 誘導的轉錄組變化以及 rTMS 治療組向對照組的趨勢變化。
- CCI 和 rTMS 治療后差異表達基因的功能富集分析：對差異表達基因進行功能富集分析，發現 CCI 組與假手術組相比，炎癥反應、轉運體活性、氯離子通道活性、G 蛋白偶聯肽受體活性以及囊泡膜相關基因等發生顯著改變。rTMS 治療后，與干擾素 -γ 反應相關的生物過程顯著富集，表明 rTMS 可能通過免疫調節作用對抗 CCI 誘導的促炎環境。綜合分析還發現 36 個重疊的差異表達基因，這些基因與干擾素 -γ 反應、轉運體活性、離子通道活性和 GABA 受體相關。對 Il12rb1、Sgk1、Gabrr2 和 Scn10a 基因的 qPCR 驗證結果也支持了轉錄組學的發現，即 rTMS 可能通過調節神經炎癥信號、改變轉運體和離子通道相關基因表達，促進神經信號通路的正�；�。
研究結論和討論部分表明，該研究證實了 5Hz 和 10Hz 的 rTMS 能顯著減輕 CCI 誘導的神經病理性疼痛行為和焦慮樣癥狀，并揭示了 rTMS 治療后神經炎癥通路等關鍵分子的變化。這意味著 rTMS 有望成為治療神經病理性疼痛及其相關行為障礙的有效非侵入性策略。不過，研究也存在一定局限性，比如該研究基于動物模型，還需在人體進行轉化研究；轉錄組分析雖發現關鍵分子通路，但下游效應器和細胞特異性機制尚不明確；rTMS 治療停止后的效果持久性也有待進一步研究；此外，探索 rTMS 與其他治療方法聯合使用的效果也是未來研究方向。盡管如此，這項研究為神經病理性疼痛的治療提供了新的思路和理論依據，對推動 rTMS 在臨床治療中的應用具有重要意義。
