摘要

質子泵抑制劑（PPIs）因其高效性和廣泛可用性，已成為替代組胺-2受體拮抗劑（H2RAs）的主流抑酸藥物。然而，長期使用PPIs可能引發神經系統不良反應，包括認知障礙、周圍神經病變及癡呆癥風險上升。盡管存在爭議性證據，多項研究表明PPIs與阿爾茨海默�。ˋD）和非AD型癡呆相關。潛在機制涉及PPIs穿透血腦屏障（BBB）干擾神經元功能，或通過抑制胃酸分泌導致維生素B₁₂吸收障礙。B₁₂缺乏會引發高同型半胱氨酸血癥，促進tau蛋白過度磷酸化和β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積——AD的兩大病理標志。此外，PPIs還可能通過擾亂淀粉樣前體蛋白（APP）加工、線粒體功能及神經炎癥反應加速神經退行性進程。

引言

胃酸相關疾�。ㄈ缥甘彻芊戳鞑�GORD）的臨床治療高度依賴PPIs。這類藥物通過共價結合胃壁細胞H⁺/K⁺-ATPase（P型ATP酶家族成員），實現強效持久的抑酸效果。值得注意的是，編碼該酶的ATP12A/ATP1AL1基因在腦組織中亦有表達，提示PPIs可能通過中樞神經系統（CNS）的質子泵調控影響神經功能。隨著PPIs在全球范圍內的濫用（美國非處方藥使用率達7-8.5%），其誘導的胃酸缺乏可能破壞進化保守的生理功能，進而引發系統性后果。

質子泵抑制劑對中樞神經系統的影響

腦內H⁺/K⁺-ATPase和V型ATP酶參與突觸小泡神經遞質釋放及酸堿平衡調節。實驗證實PPIs可通過抑制空泡ATP酶、改變小膠質細胞對Aβ的吞噬能力、誘導突觸功能障礙等途徑破壞腦內穩態。尤其值得注意的是，奧美拉唑等PPIs在劑量≥30mg/天時，可使胃酸分泌抑制率達42-92%，這種強效作用可能通過分子模擬效應影響神經元的離子平衡。

維生素B₁₂缺乏與癡呆癥的關聯機制

PPIs導致的胃酸不足會顯著降低動物源性食物中維生素B₁₂的分離吸收效率。B₁₂作為甲硫氨酸合成酶的輔因子，其缺乏將導致同型半胱氨酸蓄積。升高的同型半胱氨酸不僅直接促進Aβ聚集和tau病理，還會通過表觀遺傳修飾改變APP加工途徑。臨床數據顯示，長期PPIs使用者血清B₁₂水平較對照組低45%，這與認知功能評分下降顯著相關。

β淀粉樣蛋白生成的新視角

PPIs可能通過雙重途徑促進AD病理：一方面通過上調β-分泌酶（BACE1）活性增加Aβ_1-42片段生成；另一方面干擾γ-分泌酶復合物功能，導致毒性更強的Aβ亞型比例升高。動物實驗顯示，蘭索拉唑處理后的轉基因AD小鼠腦內Aβ斑塊體積增加2.3倍，同時伴隨小膠質細胞吞噬功能受損。

結論與展望

當前證據表明，PPIs可能通過多重機制（如營養缺乏、直接神經毒性、蛋白質代謝紊亂）參與癡呆癥發生發展。尤其對于老年群體，需權衡PPIs的獲益風險比。未來研究應著重明確PPIs與癡呆癥的劑量-效應關系，并探索靶向胃腦軸的新型干預策略。臨床建議對長期使用PPIs患者定期監測B₁₂水平和認知功能，必要時補充腸外B₁₂制劑。