《Brain Research》：PINK1 activation by MTK458 ameliorates neurological impairments and pyroptosis after intracerebral hemorrhage in mice
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腦出血（ICH）常引發嚴重神經損傷。研究人員以 MTK458 激活 PTEN 誘導激酶 1（PINK1）為研究主題。結果顯示 MTK458 能減輕腦水腫、改善神經功能和焦慮行為，抑制細胞焦亡。這為 ICH 治療提供了新策略。
在醫學領域，腦出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）一直是個棘手的難題。它如同隱藏在身體里的 “定時炸彈”，隨時可能爆發，帶來高死亡率和高致殘率，在所有中風病例中占據了約 15%-20% 的比例。而且，其發病率還在不斷攀升，發病后，多數患者都難以逃脫運動障礙、吞咽困難等神經功能缺損的困擾。
ICH 帶來的損傷分為原發性和繼發性，原發性損傷由血腫擴大引起，而繼發性損傷則源于一系列復雜的病理過程，像血腦屏障被破壞、腦水腫形成、炎癥反應以及凝血酶毒性等。其中，繼發性腦損傷（Secondary Brain Injury，SBI）堪稱導致患者神經功能障礙和不良預后的 “罪魁禍首”。在腦出血發生后的短短幾分鐘內，這些損傷的 “連鎖反應” 就會啟動，而且可能持續數天到數周之久。
在 SBI 的發展過程中，細胞死亡的調控起著關鍵作用。細胞焦亡（Pyroptosis）作為其中一種特殊的細胞死亡方式，因其獨特的形態特征和與促炎反應的緊密聯系，逐漸進入了科研人員的視野。當細胞焦亡發生時，細胞膜上會形成小孔，導致鉀離子外流，細胞腫脹，這一過程會加劇腦出血時的炎癥反應。NOD、LRR 和含 pyrin 結構域蛋白 3（NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎癥小體在細胞焦亡的激活中扮演著核心角色，它能識別多種刺激，激活半胱天冬酶 - 1（Caspase-1），進而切割 Gasdermin D（GSDMD），引發細胞焦亡，釋放白細胞介素 - 1β（IL-1β）和白細胞介素 - 18（IL-18）等炎癥細胞因子。所以，探究細胞焦亡與 ICH 后神經功能結局的關系，以及尋找抑制相關通路的治療策略，變得至關重要。
線粒體損傷也是 SBI 的重要 “幫兇”，而線粒體自噬則是清除受損線粒體、維持細胞內環境穩定的 “衛士”。PTEN 誘導的假定激酶 1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）通路，由于在調節細胞焦亡和線粒體自噬方面的重要作用，受到了越來越多的關注。在 ICH 患者中，PINK1 的表達呈現出復雜的情況，其 mRNA 表達上調，但蛋白質水平卻下降，且這種蛋白質水平的下降主要與 ICH 模型中的小膠質細胞有關。研究發現，PINK1 表達不足會加劇促炎反應，同時下調抗炎通路，這凸顯了激活 PINK1 的重要性。MTK458 作為一種能穿透血腦屏障、穩定 PINK1 的小分子，在促進線粒體自噬、清除神經毒性蛋白方面展現出了潛力，這為治療帕金森�。≒arkinson's Disease，PD）帶來了新希望，也讓科研人員思考它能否在 ICH 治療中發揮作用。
為了探索這些問題，河北醫科大學第二醫院的研究人員開展了相關研究。研究結果意義重大，它為腦出血的治療開辟了新的方向，有望改善患者的預后，相關研究成果發表在《Brain Research》上。
研究人員采用了多種技術方法。在構建動物模型方面，選用 8 周齡雄性 C57/BL6 野生型小鼠，通過向其左側紋狀體內注射自體血，成功誘導出 ICH 小鼠模型。實驗過程中，利用改良神經功能缺損評分（modified neurological severity score，mNSS）評估小鼠的神經功能缺損情況；通過測量腦含水量來判斷腦水腫程度；借助曠場實驗和 Y 迷宮實驗，分別評估小鼠的焦慮樣行為和認知功能。在機制研究上，運用蛋白質免疫印跡法（Western blotting）、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）和實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR），分析 ICH 對皮質細胞焦亡、Parkin/PINK1 介導的線粒體自噬以及 NLRP3 炎癥小體激活的影響。
評估 MTK458 對 ICH 誘導的腦水腫和神經功能缺損的影響
研究人員在小鼠 ICH 模型建立前一周開始給予 MTK458 處理，并持續至術后三天，以探究其對 ICH 誘導損傷的緩解作用。通過測量發現，MTK458 顯著降低了 ICH 后三天損傷同側皮質、同側基底節和小腦的腦含水量。同時，mNSS 評分顯示，MTK458 對神經功能的改善作用可持續至損傷后 14 天。這表明 MTK458 能夠有效減輕 ICH 誘導的腦水腫，改善神經功能。
其他相關研究及結論
MTK458 還在 ICH 小鼠模型中發揮了多方面的積極作用。它不僅緩解了神經功能缺損，還減輕了小鼠的焦慮樣行為。進一步研究發現，MTK458 能夠逆轉 ICH 誘導的皮質細胞焦亡。其作用機制是通過促進 Parkin/PINK1 介導的線粒體自噬，抑制 NLRP3 炎癥小體的激活，進而減少 IL-1β 和 IL-18 的表達。這一系列研究結果揭示了 MTK458 在改善 ICH 后神經功能方面的重要作用及潛在機制。
綜合研究結果和討論部分可知，MTK458 激活 PINK1 在改善腦出血后神經功能缺損和抑制細胞焦亡方面具有顯著效果。這一研究為腦出血的治療提供了新的潛在治療策略，即通過激活 PINK1 通路，有望減輕腦出血后的繼發性腦損傷，改善患者的神經功能和預后。不過，目前對于 ICH 中 SBI 的機制尚未完全明確，未來還需要更多的研究來深入探索，進一步驗證這一治療策略的有效性和安全性，推動其從基礎研究走向臨床應用，為廣大腦出血患者帶來新的希望。
