《Brain Disorders》：Computational Discovery of Plant-Derived Flavonoids as Potential Amyloid-β Fibril Disaggregating Agents for Alzheimer’s Disease
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為解決阿爾茨海默�。ˋD）治療難題，研究人員開展從植物源黃酮類化合物中尋找潛在淀粉樣 β（Aβ）纖維解聚分子的研究。結果發現 5 種黃酮類化合物與 Aβ（1 - 42）纖維結合能力強，復合物穩定。該研究為 AD 治療提供新方向。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease，AD）是一種令人談之色變的進行性神經系統疾病，它就像大腦中的 “橡皮擦”，悄無聲息地抹去患者的記憶、語言和行為能力，嚴重影響患者的日常生活。目前，AD 的治療仍是醫學領域的一大難題，尚無有效的治愈方法。其主要病因被認為是大腦細胞內外異常的蛋白質積累，尤其是淀粉樣 β（Amyloid-β，Aβ）蛋白的異常聚集。Aβ 單體在多種因素作用下，會逐漸聚集形成具有神經毒性的 Aβ 纖維，這些纖維進一步堆積形成斑塊，如同大腦中的 “毒瘤”，持續破壞細胞功能，引發一系列神經退行性病變。
在這樣的背景下，為了尋找治療 AD 的新希望，來自多個研究機構的研究人員（具體單位未明確）展開了一項意義重大的研究。他們將目光投向了植物源黃酮類化合物，希望從中找到能夠有效解聚 Aβ 纖維的潛在分子。最終，研究取得了令人振奮的成果，發現了 5 種具有潛力的黃酮類化合物，為 AD 的治療開辟了新的方向。該研究成果發表在《Brain Disorders》雜志上，引起了科學界的廣泛關注。
研究人員為了開展此項研究，主要運用了以下關鍵技術方法：首先，從多個數據庫中選取了 500 種植物源黃酮類化合物作為研究對象。接著，利用計算機輔助藥物設計中的分子對接技術，模擬黃酮類化合物與 Aβ 纖維的結合情況，篩選出具有高結合潛力的分子。然后，通過分子動力學模擬（Molecular Dynamics Simulation，MD Simulation）研究這些化合物與 Aβ 纖維形成的復合物的穩定性。此外，還運用密度泛函理論（Density Functional Theory，DFT）對化合物的電子結構進行分析，評估其化學活性和穩定性。
下面詳細介紹研究結果：
- 結合位點鑒定：利用 PrankWeb 工具在 Aβ（1 - 42）纖維的三維結構中鑒定出 10 個潛在結合位點，這些位點在后續的分子對接研究中起著關鍵作用。研究人員通過特定方法創建受體網格，提高了配體姿態評分的準確性。
- 活性分子篩選及結構分析：從 500 種分子中篩選出 125 種具有血腦屏障穿越能力的黃酮類化合物進行分子對接研究。結果顯示，有 5 種分子（prenylmethoxy flavonol、isopentenyl flavonol、7,3′ - Dihydroxyflavone、7 - Hydroxy - 5 - methyl - 4′ - methoxyflavone、8 - hydroxy - 7 - methoxyflavone）與 Aβ 纖維的結合能與標準藥物多奈哌齊（Donepezil）接近，展現出較強的結合親和力和潛在的解聚能力。
- 分子作用機制分析：Aβ 肽的錯誤折疊傾向導致有毒的寡聚體和纖維形成，引發 AD 病理。而黃酮類化合物作為天然抗氧化劑，能夠與 Aβ 肽結合，阻止 β - 折疊的形成并促使肽解聚。通過分析發現，這 5 種化合物與 Aβ 纖維形成了多種相互作用，如氫鍵和疏水相互作用。以 prenylmethoxy flavonol 為例，它與關鍵殘基形成了 4 個強氫鍵；isopentenyl flavonol 則通過疏水相互作用和氫鍵穩定結合在纖維核心。
- 分子動力學模擬研究：MD 模擬結果表明，這 5 種化合物與 Aβ 纖維形成的復合物在模擬過程中保持相對穩定。例如，amyloid - β fibrils - prenylmethoxy flavonol 復合物的蛋白質均方根偏差（Root - Mean - Square Deviation，RMSD）值在 4.8 - 7.1 ? 之間，配體 RMSD 值在 12.5 - 18.2 ? 之間，證實了復合物的穩定性。
- DFT 研究：通過 FMO 分析化合物的電子參數發現，8 - hydroxy - 7 - methoxyflavone 的能隙（ΔE）最小，為 2.665 eV，表明其化學活性高，電荷轉移性能好；Isopentenyl flavonol（ΔE = 2.687 eV）和 Prenylmethoxy flavonol（ΔE = 2.750 eV）也具有較好的反應活性。
研究結論和討論部分指出，該研究成功運用多種分子建模工具，從植物源黃酮類化合物中預測出了潛在的 Aβ 纖維解聚劑。這 5 種黃酮類化合物不僅在分子對接實驗中表現出良好的結合能力，而且在 MD 模擬和 DFT 分析中也展現出較高的穩定性和活性。然而，研究也存在一定的局限性，僅通過計算方法進行研究，無法完全重現生物系統的復雜性，還需要進一步開展體外（in vitro）和體內（in vivo）實驗進行驗證。但這項研究為 AD 治療藥物的研發奠定了堅實的基礎，有望在未來推動 AD 治療領域取得新的突破，為眾多 AD 患者帶來新的希望。
