《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Systematic review and meta-analysis of microbiota-gut-astrocyte axis perturbation in neurodegeneration, brain injury, and mood disorders
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本文系統回顧和薈萃分析了微生物群 - 腸道 - 星形膠質細胞（MGA）軸在多種神經系統疾病中的作用。研究發現該軸在不同疾病中存在共同擾動機制，MGA 軸有望成為神經疾病治療靶點，但目前認知有限，未來研究需多維度探索。
摘要
星形膠質細胞在維持體內平衡、血腦屏障（BBB）等方面至關重要，但在微生物群 - 腸道 - 腦軸研究中常被忽視。本薈萃分析首次對體內微生物群 - 腸道 - 星形膠質細胞（MGA）軸進行系統評價，整合不同神經系統疾病的研究結果。研究發現，腸道微生物群對星形膠質細胞生物學有影響，MGA 軸是神經疾病有前景的治療靶點，但目前對兩者關系的理解尚不完整，未來需開展多維度研究。
引言
星形膠質細胞源于神經外胚層，是哺乳動物大腦中數量最多的細胞類型。它在神經生理學的多個方面發揮作用，包括維持電解質平衡、神經遞質水平和能量穩態等，還與神經元突觸、血腦屏障緊密相連。然而，在研究微生物群 - 腸道 - 腦相互作用時，星形膠質細胞常被忽視，研究重點多在微生物、小膠質細胞和神經元之間的相互作用。
在腦損傷或炎癥刺激下，星形膠質細胞會發生反應，上調膠質纖維酸性蛋白（GFAP）。GFAP 是星形膠質細胞反應和神經炎癥的典型標志物，但它只能反映細胞骨架結構，不能代表整個細胞。星形膠質細胞功能障礙與多種神經退行性疾病相關，如阿爾茨海默�。ˋD）、帕金森�。≒D）等。在其他腦部疾病如急性腦損傷、情緒障礙中，星形膠質細胞形態變化研究較少，其機制也不太明確。
腸道微生物群在健康和疾病狀態下對宿主中樞神經系統（CNS）生理有重要影響。本系統評價旨在分析現有研究，探討星形膠質細胞在不同神經系統疾病中的作用、腸道微生物群組成對星形膠質細胞功能的影響以及調節 MGA 軸影響神經病理和行為的關鍵因素。
方法
本系統評價和薈萃分析遵循 PRISMA 指南。檢索 PubMed、Web of Science、Embase 和 Scopus 數據庫中嚙齒動物模型的體內研究。檢索詞在 PubMed 為 “Microbiota [MeSH] AND (astrocyte OR glial) NOT (Review [Publication Type])”，在其他數據庫為 “Microbio* AND (astrocyte OR glial)”，并排除綜述文章。
研究的排除標準包括綜述文章、會議摘要、未涉及腸道微生物群或星形膠質細胞活性 / 激活測量的研究以及非英文文章。納入標準為嚙齒動物的臨床前原始研究，需調查腸道微生物群與中樞神經系統星形膠質細胞生物學的聯系，并在神經退行性、神經精神或急性腦損傷模型中報告行為結果。根據體內建模的表型，研究進一步分為神經退行性疾�。ˋD、PD）、情緒障礙（抑郁、焦慮樣）和急性神經炎癥性疾�。ㄖ酗L和創傷性腦損傷 [TBI]）。
對檢索到的文章標題和摘要進行篩選，再進行全文審查以評估是否符合納入標準。使用 SYRCLE 的動物研究偏倚風險工具評估納入文章的研究設計。從符合標準的研究中提取作者、發表年份、動物（疾�。┠Ｐ�、研究干預措施和關鍵結果測量等數據。由于研究方法的異質性，采用系統敘述性綜述。對 GFAP 表達進行薈萃分析，數據經數字化提取后標準化處理，使用 R 軟件中的 meta 和 metafor 包進行分析。
結果
通過數據庫搜索共獲得 848 篇獨特文章，經篩選后 53 項研究符合納入標準。Egger 檢驗表明 GFAP 表達薈萃分析中的研究存在潛在發表偏倚。5 項研究偏倚風險高，15 項研究偏倚風險低。常見的偏倚原因包括未報告動物飼養和選擇的隨機措施。
53 項研究涉及多種嚙齒動物模型，包括急性腦損傷（中風、急性 TBI）、神經退行性疾病和認知障礙（AD、PD 等）以及情緒障礙。研究中評估星形膠質細胞生物學的方法多樣，最常用的是檢測 GFAP 表達，還包括評估其他標志物、代謝相關指標等，且區域評估具有高度可變性。腸道微生物群分析主要采用 16S rRNA 測序，還涉及其他多種方法檢測微生物代謝產物等。多數研究采用至少一種干預措施，如益生菌、益生元治療等。
在急性腦損傷中，中風和急性 TBI 與腦 GFAP 表達增加、運動障礙相關，還伴有腸道和腦通透性增加。改善通透性可減輕神經炎癥，改善行為結果，這與腸道微生物群的調節有關。在神經退行性疾病方面，AD 和 PD 模型中 GFAP 表達顯著增加，伴有認知和運動功能障礙。同時，這些疾病存在腸道微生物群失調，如 Bacteroidetes/Firmicutes 比值改變等，微生物修飾可改善神經炎癥和認知缺陷。在認知障礙模型中，GFAP 表達也增加，且與腸道屏障完整性、SCFAs 水平等相關。在情緒障礙方面，不同應激模型下 GFAP 表達變化不同，生理應激導致其增加，心理應激則使其降低，且與多種因素相關，如腸道微生物群組成改變、色氨酸代謝異常等。
討論
本系統評價納入 53 項關于 MGA 軸的體內研究，44 項研究可進行 GFAP 表達薈萃分析。在急性腦損傷和神經退行性疾病中，GFAP 表達傾向于升高；在情緒障礙中，其表達變化復雜，可能與反應性表型或穩態功能喪失有關。
不同神經病理模型中存在 MGA 軸擾動的共同機制，如腸道屏障完整性降低、Bacteroidetes/Firmicutes 比值增加。這些變化與血漿脂多糖水平升高、血腦屏障完整性降低等相關。通過調節腸道微生物群改善血腦屏障完整性等策略具有治療潛力，但目前對其理解存在局限性，如微生物群變化的分辨率有限、動物模型不能完全反映人體情況等。
腸道微生物群擾動影響星形膠質細胞生物學的機制尚不完全清楚，可能涉及中樞神經系統暴露于微生物產物、微生物代謝產物改變以及色氨酸代謝紊亂等途徑。糞便微生物群移植（FMT）和 SCFA 補充研究支持這些因果關系，但精確機制仍需進一步研究。FMT 作為治療策略在神經系統疾病中面臨挑戰，未來應探索定義明確的微生物群落或基于代謝產物的干預措施。
目前對腸道微生物群對不同類型星形膠質細胞區域解剖行為的影響了解有限，新興研究表明星形膠質細胞亞型對腸道微生物群擾動的反應可能不同，但現有技術難以全面捕捉其異質性。未來需采用更先進的技術，如單細胞和空間多組學方法結合代謝追蹤和命運映射工具，以識別疾病相關的星形膠質細胞狀態。
本綜述存在局限性，如多數研究以 GFAP 表達作為星形膠質細胞生物學的指標，存在發表偏倚，動物模型存在異質性等。此外，現有嚙齒動物模型存在一定缺陷，如 MPTP 誘導的帕金森模型缺乏人類疾病的關鍵特征，情緒障礙模型不能完全復制人類抑郁癥的復雜性，針灸研究的可翻譯性存在疑問等。
未來研究應解決男性嚙齒動物模型偏倚、年齡差異導致的局限性等問題，還應探索 MGA 軸在其他神經退行性疾病中的作用。建議未來研究超越 GFAP 表達，采用單細胞和空間轉錄組學、整合功能微生物代謝組學和宏基因組學以及標準化行為評估等方法，以推動神經系統疾病治療策略的創新。
