在歲月的長河中，衰老如同一個神秘又強大的 “魔法師”，悄悄改變著人體的各個器官和系統。就拿大腦來說，隨著年齡的增長，大腦功能逐漸發生變化，這不僅影響了人們的思維和認知，還帶來了一系列身體上的問題，其中運動功能衰退和骨骼肌流失尤為明顯。對于老年人而言，保持良好的運動能力是提高生活質量的關鍵，但目前針對如何預防運動功能下降以及保護骨骼肌的研究少之又少。此外，怎樣維持關鍵神經系統的功能來減緩年齡相關的運動衰退，也一直是醫學領域尚未充分探索的 “神秘地帶”。

在大腦的復雜結構中，黑質紋狀體多巴胺（DA）系統扮演著極為重要的角色，它是基底神經節的關鍵組成部分，主要負責調節運動功能。然而，這個 “運動調節大師” 卻特別容易受到衰老的影響。隨著年齡的增加，黑質紋狀體 DA 系統的功能逐漸失調，這在運動能力下降的過程中起到了重要作用。雖然它與帕金森病等神經退行性疾病之間的直接聯系還需要進一步深入研究，但種種跡象表明，年齡相關的運動功能變化和骨骼肌流失，都與黑質紋狀體 DA 系統的功能紊亂密切相關。目前，還沒有確鑿證據表明長期維持黑質致密部（SNpc）中 DA 神經元的活性能夠預防與年齡相關的骨骼肌流失。正是在這樣的背景下，來自韓國慶北國立大學（Kyungpook National University）等機構的研究人員，踏上了探索之旅，旨在尋找能維持黑質 DA 神經元的關鍵因素，進而保護衰老過程中的運動功能。

他們的研究成果發表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志上，為我們揭示了許多重要信息。

在研究過程中，研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：首先是免疫熒光染色技術，通過這種技術可以直觀地觀察到不同蛋白在組織中的表達情況；其次是基因表達譜分析，利用該技術研究基因的表達變化，探索相關信號通路；另外，還使用了蛋白質免疫印跡法（Western blot analysis），以此來檢測蛋白質的表達水平變化；高效液相色譜法（HPLC）則用于分析紋狀體中 DA 及其代謝產物的含量。研究中使用的樣本主要來自不同年齡階段的小鼠。

下面來看看具體的研究結果：

• SIRT3 與 DA 相關蛋白隨年齡的變化：研究人員對比了 3 個月大的年輕小鼠和 20 個月大的老年小鼠，發現老年小鼠 SNpc 中 DA 相關蛋白，如酪氨酸羥化酶（TH）和磷酸化酪氨酸羥化酶（p - TH）明顯減少，這意味著隨著年齡增長，DA 生成的催化活性在下降。同時，具有抗衰老作用的線粒體調節因子沉默信息調節因子 3（Sirtuin 3，SIRT3）在 20 個月大小鼠的 DA 神經元中的水平顯著降低，而且這種下降在 SN 區域比海馬體和皮層等其他腦區更為明顯�；�于 SIRT3 缺失與線粒體功能受損、氧化應激以及黑質 DA 神經元的神經退行性變有關，研究人員推測恢復 SIRT3 的表達或許能緩解黑質紋狀體 DA 系統的年齡相關衰退，并保護老年小鼠的運動功能。

• 上調 SIRT3 的實驗效果：為了驗證這一推測，研究人員將編碼 Sirt3 的腺相關病毒血清型 1（AAV1）注射到小鼠的 SNpc 中。結果發現，注射 4 周后，作為目標表達標記的綠色熒光蛋白（GFP）信號在 TH 陽性 DA 神經元中高度富集，而在神經膠質細胞中的表達極少�；�因表達譜分析顯示，上調 SIRT3 后，與線粒體功能相關的基因，如線粒體呼吸鏈、ATP 合成以及 DA 信號通路相關基因都被上調。Western blot 分析也證實，無論是年輕小鼠還是老年小鼠，轉導 AAV - SIRT3 后，SIRT3 的表達都顯著增加。此外，SIRT3 的上調與衰老標記物p16INK4a的表達呈負相關，上調 SIRT3 后，老年小鼠體內的p16INK4a表達降低。同時，與線粒體相關的基因和蛋白質，如動力相關蛋白 1（DRP1，參與線粒體分裂）、線粒體融合蛋白 2（MFN2，參與線粒體融合）、ATP 合酶 F1 亞基 α（ATP5A，線粒體 ATP 合酶的一個亞基）、細胞色素 C 氧化酶亞基 IV（COXIV，線粒體電子傳遞鏈的組成部分）以及線粒體編碼的細胞色素 C 氧化酶 II（MTC02，線粒體非糖基化蛋白），在 SIRT3 上調的老年小鼠 SN 中都得到了顯著的保護，與未處理的老年小鼠相比有明顯差異。

• SIRT3 上調對 DA 神經元及運動功能的影響：通過免疫組化染色進一步評估發現，上調 SIRT3 能夠保護老年小鼠的 DA 活性，TH 陽性神經元持續表達，這一結果也得到了 Western blot 分析的支持。同時，HPLC 分析顯示，與年齡匹配的對照組相比，上調 SIRT3 的老年小鼠紋狀體中的 DA 及其代謝產物高香草酸（HVA）得到了顯著的保護。在運動功能方面，上調 SNpc 中的 SIRT3 顯著減輕了老年小鼠與年齡相關的運動功能衰退。雙能 X 線吸收法（DXA）分析表明，20 個月大的小鼠全身包括四肢的瘦體重（LBM）相較于 3 個月大的小鼠有所減少，而體重和脂肪體重（FBM）則隨著年齡增加而增加。但值得注意的是，上調 SIRT3 的老年小鼠肌肉質量得到了顯著的保護，FBM 也有所降低。Western blot 分析還發現，上調 SIRT3 后，老年小鼠骨骼肌中升高的p16INK4a蛋白水平顯著降低，并且老年小鼠肌肉組織中的突觸小泡調節蛋白（synaptophysin）表達也得到了顯著保護，這表明神經肌肉接頭得到了更好的保護。

綜合以上研究結果，研究人員得出結論：通過 AAV 介導將 Sirt3 傳遞到黑質 DA 神經元來上調 SIRT3，能夠維持線粒體功能，進而保護神經活動，最終預防衰老過程中的運動功能衰退。這一研究突出了維持黑質紋狀體 DA 系統完整性在預防隨意肌流失方面的關鍵作用。雖然目前還需要進一步研究來闡明維持肌肉質量和神經回路的潛在機制，但一個合理的假設是，通過維持黑質紋狀體 DA 系統來保持運動功能，能夠促進肌肉質量的持續維持，形成一個積極的反饋循環，有助于在衰老過程中維持運動表現。這項研究為我們深入理解年齡相關的運動功能惡化提供了寶貴的見解，并為減輕其影響提供了新的治療思路，有望為未來改善老年人的生活質量帶來新的希望。