《npj Parkinson's Disease》：Cortical microstructural abnormalities in dementia with Lewy bodies and their associations with Alzheimer’s disease copathologies
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路易體癡呆（DLB）常與阿爾茨海默�。ˋD）共病，但其皮質微觀結構損傷模式及與 AD 病理關系不明。研究人員運用神經突方向離散度和密度成像（NODDI）技術研究 57 例 DLB 患者和 57 例對照者。結果發現 DLB 存在廣泛微觀結構損傷，APOE 基因型影響淀粉樣蛋白和 tau 蛋白導致損傷。該研究為 DLB 治療提供方向。
在神秘的大腦疾病領域，路易體癡呆（Dementia with Lewy bodies，DLB）是一位 “難纏的對手”。它作為神經退行性癡呆的常見類型，給患者和家屬帶來了巨大痛苦。其核心臨床特征包括視覺幻覺、帕金森綜合征、認知波動以及快速眼動睡眠行為障礙等。更棘手的是，超過 70% 的 DLB 患者還同時存在阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease，AD）的神經病理改變，比如淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結（Neurofibrillary tangles，NFT） 。
雖然淀粉樣蛋白 -β 和 tau 蛋白對 DLB 的臨床表型、疾病進展、預后和生存都有影響，載脂蛋白 E ε4 等位基因（APOE4）也與 DLB 發病機制有關，但這些因素究竟如何影響 DLB 的進展，一直是科學界的未解之謎。傳統的結構磁共振成像（MRI）在檢測早期 AD 相關變化時，敏感度也存在局限，難以精準捕捉疾病早期的細微改變。在這樣的背景下，開展針對 DLB 與 AD 共病關系以及大腦微觀結構變化的研究就顯得尤為重要。
來自美國梅奧診所（Mayo Clinic）等機構的研究人員勇挑重擔，決心攻克這一難題。他們開展了一項深入研究，旨在全面探究 DLB 患者大腦皮質微觀結構的變化，以及這些變化與 AD 共病之間的關系。
研究人員運用了多種技術方法，其中最關鍵的是神經突方向離散度和密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging，NODDI）技術。這是一種先進的生物物理多殼層擴散加權成像（DWI）采集模型，能夠區分細胞內和細胞外組織的信號貢獻。同時，研究還使用了正電子發射斷層掃描（PET）技術，通過 PiB 和 Flortaucipir PET 成像來測量淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的水平。研究樣本隊列包括 57 例處于 DLB 譜系的患者，這些患者涵蓋了臨床確診的 DLB 患者和前驅期 DLB 患者，同時選取了 57 例年齡和性別匹配的認知未受損對照者。
研究結果
- 樣本特征：DLB 譜系組和認知未受損（CU）組年齡相當，在受教育年限和 APOE4攜帶者狀態上也相似。但 DLB 譜系組的 MMSE 評分顯著低于 CU 組，且其皮質 Flortaucipir 和 PiB 標準化攝取值比（SUVr）更高1。
- 灰質微觀結構差異：與 CU 組相比，DLB 譜系組在多個腦區存在廣泛的微觀結構損傷。具體表現為平均擴散率（MD）和自由水分數（FWF）升高，組織加權神經突密度指數（tNDI）降低，且在枕葉皮質出現局部的方向離散度指數（ODI）降低。而且，調整區域灰質體積后，微觀結構差異的區域范圍明顯減小234。
- 結構方程建模：年齡和 APOE4基因型對淀粉樣蛋白積累有顯著直接影響，淀粉樣蛋白又會導致 tau 蛋白沉積增加，進而引起 MD 升高、tNDI 和 ODI 降低。不過，FWF 的變化模式較為獨特，淀粉樣蛋白可直接影響其增加，且不依賴 tau 蛋白的介導5。
- 區域關聯：在 DLB 譜系組中，tau 蛋白沉積與區域灰質微觀結構損傷顯著相關，而淀粉樣蛋白 -β 水平和白質高信號（WMH）與灰質微觀結構指標大多無明顯關聯。在 CU 組中，tau 蛋白、淀粉樣蛋白 -β 沉積和 WMH 與灰質微觀結構指標均無顯著相關性6。
- 與臨床特征的關聯：在 DLB 譜系組中，FWF 與帕金森病統一評分量表第三部分（UPDRS-III）評分呈弱正相關，而 MD、tNDI 和 ODI 與視覺幻覺、認知波動或帕金森綜合征等均無顯著關聯。此外，有快速眼動睡眠行為障礙（RBD）的 DLB 患者 ODI 值顯著高于無 RBD 的患者7。
研究結論與討論
這項研究全面描繪了 DLB 患者大腦區域灰質的微觀結構變化，明確了 tau 蛋白在淀粉樣蛋白級聯反應中的關鍵作用。研究結果表明，單一針對淀粉樣蛋白 -β 的治療方法可能不足以改善 DLB 患者的臨床結局，因為 DLB 的發病機制涉及淀粉樣蛋白 -β、tau 蛋白和 α- 突觸核蛋白等多種病理過程的復雜相互作用。因此，多靶點治療方法可能更具潛力。
同時，研究也存在一定局限性。比如樣本中男性占比較大，可能無法完全反映女性患者的疾病進程；研究為橫斷面設計，無法確定 NODDI 參數與疾病進展的時間關系；缺乏對區域 α- 突觸核蛋白病理的評估等。但這也為后續研究指明了方向，未來需要更大規模、更均衡的隊列研究，以及縱向研究來進一步探索 DLB 的發病機制和治療策略。
該研究成果發表在《npj Parkinson's Disease》上，為 DLB 的研究和治療開辟了新道路，有助于推動神經科學領域對這一復雜疾病的理解和干預，為改善 DLB 患者的生活質量帶來了新的希望 。
