《Nature Medicine》：Ubrogepant for the treatment of migraine prodromal symptoms: an exploratory analysis from the randomized phase 3 PRODROME trial
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偏頭痛是常見神經系統疾病，發作分多階段。為探究 ubrogepant 對偏頭痛前驅癥狀的作用，研究人員開展 PRODROME 試驗。結果顯示該藥可改善多種前驅癥狀，這為偏頭痛治療提供新思路，有助于提高患者生活質量。
在日常生活中，偏頭痛就像一個隨時可能 “爆發” 的小惡魔，時不時給人們帶來痛苦。偏頭痛是一種全球公認的常見神經系統疾病，它的發作可不是簡單的頭疼一下就結束了，而是有著多個階段，包括前驅期（prodrome）、先兆期、頭痛期和恢復期，這些階段還可能相互重疊。過去三十年，針對偏頭痛頭痛期的治療藥物不斷發展，但對于前驅期癥狀的治療卻關注較少。偏頭痛前驅期癥狀多種多樣，像認知障礙（表現為難以集中注意力、思維困難等 “腦霧” 癥狀）、體內平衡失調（比如突然想吃某種食物、多尿等）以及光敏感（photophobia）、聲敏感（phonophobia）等，這些癥狀不僅能預示頭痛即將來臨，而且會給患者的生活和工作帶來極大的不便。因此，探尋有效的前驅期治療方法迫在眉睫。
為了解決這一問題，來自英國倫敦國王學院、美國加州大學洛杉磯分校、MedStar Georgetown 大學醫院頭痛中心、梅奧診所（Mayo Clinic）以及 AbbVie 等機構的研究人員共同開展了一項名為 PRODROME（NCT04492020）的 3 期臨床試驗。該研究成果發表在《Nature Medicine》上，為偏頭痛的治療帶來了新的曙光。
研究人員采用了多種關鍵技術方法來開展這項研究。首先是嚴格的篩選和分組方法，從 1087 名參與者中篩選出符合條件的患者，這些患者需能可靠識別偏頭痛發作的前驅癥狀，且至少 75% 的情況下，前驅癥狀出現后 1 - 6 小時內會出現頭痛。篩選合格的患者被隨機分為兩組，分別接受安慰劑和 ubrogepant 100mg 的治療，且采用雙盲交叉試驗設計，減少誤差。其次，使用電子日記（eDiary）記錄患者癥狀，在患者確定出現 “符合條件的前驅癥狀事件” 后，將前驅癥狀錄入 eDiary，并在指定時間點報告癥狀的有無。最后，運用廣義線性混合模型（GLMM）對數據進行統計分析，確保結果的準確性。
研究結果
- 參與者及基線特征：共 1087 名參與者接受篩選，518 名被隨機分配接受雙盲交叉治療。安全人群和修正意向性分析（mITT）人群分別包括 480 名和 477 名參與者。參與者平均年齡 42.3 歲，大部分為女性（87.7%），多數為白人（88.1%）且非西班牙裔（92.7%）。
- 前驅癥狀：基線時，安慰劑組和 ubrogepant 組最常見的 5 種前驅癥狀為光敏感（分別為 60.8% 和 60.9%）、疲勞（50.3% 和 50.7%）、頸部疼痛或僵硬（40.1% 和 40.2%）、聲敏感（36.1% 和 35.9%）、頭暈（31.0% 和 29.0%）。認知障礙癥狀（難以集中注意力或思維困難）合并后在兩組中均為第五常見癥狀。
- 癥狀緩解情況：服用 ubrogepant 后，多種前驅癥狀緩解情況優于安慰劑組。2 小時后，ubrogepant 組無光敏感癥狀的比例為 19.5%，安慰劑組為 12.5%（優勢比 (OR)=1.72 （95% 置信區間 (CI)=1.13?2.61 ））；3 小時后，無疲勞癥狀的比例分別為 27.3% 和 16.8%（ OR=1.85 （95% Cl=1.17?2.92 ）），無頸部疼痛癥狀的比例分別為 28.9% 和 15.9%（ OR=2.04 （95% Cl=1.25?3.32 ））；4 小時后，無聲敏感癥狀的比例分別為 50.7% 和 35.8%（ OR=1.97 （95% Cl=1.38?2.80 ））；24 小時后，無頭暈癥狀的比例分別為 88.5% 和 82.3%（ OR=1.82 （95% Cl=1.00?3.30 ））。認知癥狀方面，1 小時后，ubrogepant 組難以集中注意力癥狀緩解比例為 8.7%，安慰劑組為 2.1%（ OR=4.26 （95% Cl=1.17?15.54 ））；6 小時后，難以思維癥狀緩解比例分別為 56.9% 和 41.8%（ OR=2.05 （95% CI=1.14?3.71 ））。
- 安全性：安慰劑組和 ubrogepant 組治療后出現治療緊急不良事件（TEAEs）的比例分別為 12% 和 17%，治療相關 TEAEs 比例分別為 9% 和 13%。最常見的不良事件（≥2%）包括惡心、疲勞、頭暈和嗜睡等，無嚴重不良事件導致研究中斷。
研究結論與討論
研究表明，ubrogepant 作為一種降鈣素基因相關肽受體拮抗劑（CGRP），在偏頭痛前驅期使用，可有效改善多種常見前驅癥狀，且最早可能在服藥后 1 小時就出現癥狀改善。這一發現意義重大，不僅為偏頭痛患者提供了更有效的治療選擇，而且進一步證實了偏頭痛發作起源于中樞神經系統的觀點。此前，對于偏頭痛是源于大腦還是外周血管一直存在爭議，而該研究中 ubrogepant 對認知功能障礙等癥狀的改善，有力地支持了偏頭痛的大腦起源學說。
不過，該研究也存在一些局限性。例如，參與者需自行判斷頭痛是否會在 1 - 6 小時內發作，這可能存在個體差異；研究未深入探討 gepant 干預對偏頭痛先兆期和恢復期的影響；且該研究并非專門針對前驅癥狀治療效果設計，相關分析未控制多重比較。但總體而言，這項研究為偏頭痛的治療開辟了新方向，未來有望在此基礎上開展更多研究，進一步完善偏頭痛的治療策略，為廣大偏頭痛患者減輕痛苦。
