《Cellular Oncology》：Neuregulin-induced HER3 activation drives migration in head and neck squamous cell carcinoma via HER2 and FAK signaling pathways
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為探究 Neuregulin（NRG）信號在促進頭頸鱗癌（HNSCC）遷移中的作用，研究人員開展相關研究。結果發現 NRG 通過激活 HER3 促進 HNSCC 細胞遷移，靶向 NRG/HER3 軸有望成為治療策略，為攻克 HNSCC 提供新方向。
在醫學領域，頭頸鱗癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）一直是個棘手的難題。它是一類起源于口腔、咽喉等部位上皮細胞的惡性腫瘤，全球每年約有 65 萬新發病例 。盡管手術、放療和化療等治療手段不斷進步，但晚期患者的預后依然很差，其中一個重要原因就是癌細胞容易侵犯周圍神經，也就是神經浸潤（Perineural Invasion，PNI）。PNI 不僅會導致患者疼痛加劇、治療難度增大，還大大增加了癌癥復發的風險。
此前，Neuregulin（NRG）信號在癌癥發展中的作用逐漸受到關注。NRG 是一類生長因子，能與 ErbB 受體家族結合，激活下游信號通路，影響細胞的增殖、遷移和存活。其中，HER3 作為 ErbB 受體家族的一員，在 NRG 信號傳導中起著關鍵作用。然而，NRG 信號在頭頸癌，尤其是在 PNI 方面的具體作用機制，卻一直是個未解之謎。為了揭開這個謎團，韓國高麗大學醫學院等機構的研究人員展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Cellular Oncology》上，為頭頸鱗癌的治療帶來了新的希望。
研究人員主要采用了以下幾種關鍵技術方法：一是細胞實驗，包括使用 FaDu 和 TU138 這兩種 HNSCC 細胞系進行培養和處理；二是體外功能實驗，如傷口愈合實驗、細胞遷移實驗、背根神經節（Dorsal Root Ganglion，DRG）共培養實驗，用于觀察細胞的遷移能力；三是蛋白質分析技術，像免疫印跡（Immunoblotting）、免疫沉淀（Immunoprecipitation），用來檢測蛋白的表達和磷酸化水平；四是基因干擾技術，利用小干擾 RNA（siRNA）和慢病毒介導的短發夾 RNA（shRNA）來敲低相關基因的表達。
下面來看看具體的研究結果：
- NRG 信號促進 HNSCC 細胞向神經遷移：通過 DRG 共培養實驗發現，活性 DRG 分泌的 NRG 能刺激 HNSCC 細胞，增強其向神經突起的遷移能力。當 DRG 失活時，細胞遷移明顯減少，這表明腫瘤 - 神經微環境對癌癥進展至關重要。
- NRG 刺激促進細胞遷移及相關蛋白磷酸化：傷口愈合實驗顯示，NRG 刺激后，FaDu 和 TU138 細胞的遷移能力顯著增強。同時，研究發現 NRG 刺激會使 HER3 和 HER2 磷酸化，且在不同細胞系中存在差異。在 FaDu 細胞中，HER3 磷酸化較強且依賴 NRG，而 TU138 細胞中 HER3 磷酸化較弱，但即便沒有 NRG 刺激，其 HER3、AKT 和 ERK 磷酸化水平也較高。這說明不同細胞系對 NRG 信號的響應存在差異。
- NRG 刺激激活 HER3 并促進受體相互作用：在 FaDu 細胞中，NRG 刺激能增強 HER3 與 HER2、HER3 與 PI3K 的相互作用，進而激活 PI3K-AKT 通路。而 HER3 特異性抗體 AV-203 能阻斷這些相互作用，抑制 HER3 磷酸化，證實了 HER3 在 NRG 信號中的核心地位。
- AV-203 抑制相關蛋白磷酸化：使用 AV-203 和 EGFR 抗體處理細胞后發現，NRG 信號主要依賴 HER3，而非 EGFR。AV-203 能有效抑制 FaDu 和 TU138 細胞中 HER3、AKT 和 ERK 的磷酸化，表明 HER3 在促進 HER2 激活中起關鍵作用，PI3K 則參與部分反饋調節。
- NRG 誘導 HER3 依賴的細胞遷移和 HER2 相互作用：通過對 FaDu 細胞進行敲低 HER3 實驗，發現 HER3 缺失會顯著降低細胞遷移能力，減少 HER3 與 HER2 的相互作用，以及下游 AKT 和 ERK 的激活，說明 HER3 對 NRG 誘導的細胞遷移和信號傳導至關重要 。
- NRG 誘導 FAK 依賴的細胞遷移和 HER3 相互作用：研究發現 NRG 刺激能誘導 HER3 依賴的粘著斑激酶（Focal Adhesion Kinase，FAK）磷酸化。敲低 FAK 或使用 FAK 抑制劑 PF228 處理細胞，會明顯抑制細胞遷移。而且，HER3 與 FAK 在 NRG 刺激下存在相互作用，HER3 缺失會破壞這種作用，表明 FAK 在 NRG 誘導的細胞遷移中也起著關鍵作用。
綜合上述研究結果，研究人員得出結論：NRG 通過激活 HER3，促使其與 HER2、FAK 形成復合物，進而激活下游的 AKT、ERK 和 FAK 信號通路，最終促進 HNSCC 細胞的遷移。這一發現不僅揭示了 HNSCC 細胞遷移和神經浸潤的潛在機制，還為頭頸癌的治療提供了新的潛在靶點 ——NRG/HER3 軸。
在討論部分，研究人員指出，盡管目前針對 HER3 的靶向治療藥物還存在安全性和有效性方面的問題，尚未獲批用于臨床，但他們的研究為未來的治療策略提供了方向。比如，聯合使用 HER3 抑制劑、HER2 抑制劑、PI3K 抑制劑或 FAK 抑制劑，可能會更有效地抑制 HNSCC 細胞的遷移和侵襲，改善患者的預后。此外，不同 HNSCC 細胞系對 NRG 信號的差異響應，也提示未來需要進一步研究不同患者群體對 HER3 靶向治療的敏感性，以便實現精準治療�？傊�，這項研究為頭頸鱗癌的治療開辟了新的研究方向，有望為攻克這一惡性腫瘤帶來新的突破。
