《Endocrine-Related Cancer》：Genotype-specific neoplastic risk profiles in patients with VHL disease
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遺傳性腫瘤易感綜合征的腫瘤早檢和治療頗具挑戰，VHL 病缺乏個性化監測方案。研究人員通過觀察性研究，分析 1350 名 VHL 基因突變攜帶者數據，發現腫瘤風險因突變類型和位置而異。這為 VHL 突變攜帶者腫瘤防治決策提供重要依據。
在人體這個復雜的 “小宇宙” 里，有一種神秘的力量 —— 基因，它掌控著許多生命密碼，也與各種疾病的發生發展緊密相連。遺傳性腫瘤易感綜合征就是其中一類受基因影響的病癥，給腫瘤的早期發現和及時治療帶來了巨大挑戰。馮?希佩爾 - 林道�。╲on Hippel–Lindau disease，VHL �。┍闶瞧渲兄�，它是由 VHL 腫瘤抑制基因的生殖系失活引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤疾病�；加� VHL 病的人，就像被 “疾病種子” 盯上了一樣，容易患上多種相關疾病，比如視網膜血管瘤（retinal hemangioblastoma/angioma，RA）、中樞神經系統血管瘤（central nervous system hemangioblastoma，CNS-Hbl）、透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）、胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）、嗜鉻細胞瘤 / 副神經節瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL）以及內淋巴囊瘤（endolymphatic sac tumors，ELSTs）等。
一直以來，科學家們都在努力探索 VHL 病的奧秘。雖然對其研究已經為理解遺傳性和散發性 ccRCC 的發病機制提供了重要分子數據，甚至還推動了針對 VHL 相關疾病的臨床藥物（如 HIF-2α 拮抗劑 belzutifan）的研發，但在 VHL 病的防治方面，仍存在不少難題。其中一個關鍵問題是，由于對個體突變的基因型特異性風險特征了解不足，目前還缺乏理想的個性化監測方案。不同的 VHL 基因突變，就像不同的 “密碼組合”，可能導致不同的疾病表現和風險，但之前的研究大多只是比較突變類型或受影響密碼子區域，無法深入了解每個突變的風險特征，這就像只看到了冰山一角。
為了填補這一知識空白，來自全球 40 個中心的研究人員攜手合作，開展了一項大規模的觀察性研究。這項研究由弗萊堡大學醫院牽頭，建立了一個廣泛的多國 VHL 登記處，收集了大量患者的診斷和治療數據。研究人員的目標很明確，就是要建立一個 VHL 生殖系突變攜帶者的基因型特異性表型圖譜，從而更精準地了解不同突變所帶來的疾病風險。
在研究過程中，研究人員用到了幾種關鍵技術方法。首先是基因檢測技術，通過對 EDTA 血樣提取的 DNA 進行檢測，采用桑格測序（Sanger sequencing）檢測外顯子內變異，MLPA 分析檢測大片段缺失 / 重排，或者利用下一代測序多基因面板進行檢測，以此來確定 VHL 基因突變情況。同時，研究人員依據國際指南，對患者進行全面的臨床檢查，包括眼科檢查、腦部和脊髓的對比增強磁共振成像（MRI）、腹部的 MRI 和 / 或 CT 檢查等，收集患者詳細的臨床數據，這些數據就像一把把 “鑰匙”，為解開 VHL 病的秘密提供了重要線索。
下面來看看研究都有哪些重要發現。
- 研究人群特征：研究最終納入了 1350 名 VHL 基因生殖系 4 級或 5 級變異且有臨床數據的患者。這些患者來自全球 21 個國家的 40 個中心，年齡分布在 40.2（±16.7）歲，女性占比 52.1%。在眾多患者中，不同疾病的發生情況也有所不同，如 RA 的發生率為 48.4%，CNS-Hbl 為 60.4%，ccRCC 為 29.6% 等。通過對這些基礎數據的分析，研究人員對 VHL 病患者群體有了一個初步的整體認識。
- VHL 基因突變情況：在這 1350 名參與者中，研究人員發現了 196 種不同的 VHL 基因生殖系突變，還有 236 名患者存在 1 - 3 個外顯子的大片段缺失 / 重排。其中，6 種突變最為常見，分別是 p.Asn78Ser、p.Arg161Ter、p.Arg161Gln、p.Arg167Gln、p.Arg167Trp 和 p.Tyr98His，這些突變的攜帶者占總人數的 36.5%。這些常見突變就像 VHL 病 “拼圖” 中的重要板塊，對后續研究疾病風險起著關鍵作用。
- 臨床疾病表現與干預措施：從疾病表現來看，患者中各類腫瘤的發生情況多樣，并且不同腫瘤還伴隨著一些嚴重的后果。比如，部分 RA 患者出現視力受損，甚至需要摘除眼球；CNS-Hbl 患者可能出現永久性嚴重神經功能缺損；ccRCC 患者有一定比例發生轉移等。針對這些疾病，醫生們也采取了相應的治療措施，像對 CNS-Hbl 和 ccRCC 患者進行手術治療，但治療后也存在一些問題，如 ccRCC 患者術后可能出現腫瘤復發、腎衰竭等情況。這些臨床現象為研究疾病的發展和治療效果提供了重要信息。
- 六種常見突變的風險特征分析：研究人員詳細分析了 493 名攜帶六種最常見突變患者的臨床數據，從多個方面進行了深入研究。
- 腫瘤外顯率：通過對比不同突變患者的腫瘤外顯率曲線，發現不同突變之間存在顯著差異。除了 p.Asn78Ser 與 p.Arg161Ter、p.Arg167Trp 與 p.Arg167Gln 這兩組突變外，其他突變兩兩比較至少有一個顯著差異。其中，p.Tyr98His 突變與其他突變的差異最為顯著，這表明不同突變導致腫瘤發生的風險在年齡相關的外顯率上有很大不同。
- 受累器官數量：攜帶不同突變的患者，受累器官數量也有所不同。p.Asn78Ser 和 p.Arg161Gln 突變患者的受累器官數量最多，而 p.Tyr98His 突變患者最少，這說明不同突變對身體器官的影響范圍存在差異。
- 雙側器官受累情況：在成對器官中，不同突變患者的雙側腫瘤發生比例也不一樣。p.Asn78Ser 突變攜帶者中 47% 有雙側器官受累，而 p.Tyr98His 突變攜帶者中只有 18%，這體現了突變對器官受累對稱性的影響差異。
- 手術次數：從手術次數來看，p.Asn78Ser 突變攜帶者的手術次數最多，p.Tyr98His 突變攜帶者最少，這反映出不同突變患者因疾病接受治療的復雜程度不同。
- 疾病結局：對患者的疾病結局進行評分后發現，p.Asn78Ser 突變患者的結局最差，p.Tyr98His 突變患者最好，這進一步說明了不同突變對患者預后的影響不同。
綜合以上研究結果，研究人員得出結論：不同的 VHL 基因突變在腫瘤外顯率、受累器官數量、手術次數和疾病結局等方面存在顯著差異。這一發現意義重大，它揭示了之前未知的突變和器官特異性差異，為 VHL 病的研究提供了新的視角。同時，強調了突變特異性腫瘤預測的重要性，這些數據為 VHL 突變攜帶者的腫瘤風險評估和預防決策提供了重要依據。不過，研究也存在一定的局限性，比如數據收集是回顧性的，樣本量和臨床信息有限。但盡管如此，這項研究依然為未來 VHL 病的研究和防治指明了方向。未來，或許可以通過將大規模的基因型 - 表型圖譜與實驗研究相結合，進一步深入了解 VHL 病的發病機制，開發出更精準的腫瘤監測和治療方案，為 VHL 病患者帶來新的希望。而此次研究成果發表在《Endocrine-Related Cancer》上，也讓更多科研人員能夠關注到這一領域的重要進展，推動相關研究不斷向前發展。
