CXC趨化因子家族——結構與功能

CXC趨化因子是一類根據N端半胱氨酸（C）殘基排列命名的小分子蛋白，分為含ELR基序（Glu-Leu-Arg）和不含ELR基序兩大亞家族。含ELR基序的CXCLs（如CXCL1/8）通過CXCR1/2受體招募中性粒細胞，而不含ELR基序的CXCLs（如CXCL12）則通過CXCR3-7調控T細胞等免疫細胞遷移。表觀遺傳修飾（如CXCL8啟動子區CpG島甲基化）和轉錄后調控（如p38 MAPK穩定mRNA）共同決定其表達水平。

CXC趨化因子在NEN生長與進展中的作用

神經內分泌腫瘤（NENs）存在CXCL1/8/10/12等因子的過表達。垂體NETs中90%病例分泌高濃度CXCL8，其與Ki67指數正相關，提示促增殖作用。前列腺神經內分泌癌中CXCL8/CXCR2軸通過自分泌機制調控細胞分化。CXCL10/11則通過招募M2型巨噬細胞（CD68⁺）促進結直腸癌神經內分泌分化后的侵襲性。CXCL12/CXCR4/CXCR7三者在支氣管和胰腺NETs中激活mTOR/MAPK通路，抑制劑干預可顯著抑制腫瘤生長。

CXC趨化因子與NEN微環境及轉移

NENs微環境呈現"冷腫瘤"特征，但CXCL2/3/9等因子仍驅動特定免疫亞型形成。垂體NETs中CXCL1/8/10募集TAMs和中性粒細胞，而CXCL12通過誘導EMT（上調SNAIL、MMP2/9）增強骨轉移傾向。85%伴骨轉移的NET患者循環腫瘤細胞高表達CXCR4，其核定位提示轉錄調控作用。單細胞測序顯示，胃NETs中TAMs特異性高表達CXCL9/10，可能促進血管生成。

診斷與治療轉化潛力

臨床研究顯示，低血清CXCL8/12水平預示舒尼替尼治療NETs的生存獲益。CXCR4成為最具前景的診療靶點：

• 診斷：⁶⁸Ga-Pentixafor PET/CT在G2-G3級NETs中檢出率高，與Ki67>85%顯著相關；
• 治療：¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y標記的Pentixafor可精準靶向CXCR4⁺腫瘤，動物模型中示蹤劑攝取可被未標記配體競爭性抑制。

結論與展望

CXCLs/CXCRs通過免疫編輯和直接促瘤雙重機制推動NEN進展。盡管CXCR4靶向診療展現潛力，但需警惕脫靶效應。未來需結合類器官模型和單細胞技術，解析不同NEN亞型中趨化因子網絡的異質性，為開發時空特異性療法奠定基礎。