突觸是神經元之間或神經元與肌肉細胞之間通訊的基本單位，其正常發育對大腦功能至關重要，而突觸功能障礙與多種神經精神疾病及神經退行性疾病相關。蛋白質糖基化作為關鍵的翻譯后修飾，在神經元發育中起重要作用，但復雜聚糖在突觸中的生理作用卻鮮為人知。本文聚焦于 O - 聚糖和糖胺聚糖（GAGs）這類復雜聚糖，探討其對突觸發育和功能的貢獻。

Matriglycan 是一種罕見的 O - 連接復雜聚糖，有三種核心結構（M1、M2 和 M3） ，由特定的糖基轉移酶合成。它常附著于 dystroglycan（DG），DG 是維持骨骼肌完整性、調節早期大腦和眼睛發育的關鍵跨膜受體。
在視網膜光感受器→ON - 雙極突觸中，DG 作為突觸前受體，通過 matriglycan 與光感受器釋放的可溶性蛋白 pikachurin 結合，進而招募突觸后 G 蛋白偶聯受體 179（GPR179） ，對光感受器突觸的形成和功能至關重要。破壞 matriglycan 結構會減少突觸中 pikachurin 的水平，導致光感受器突觸喪失。
在海馬體等部位的抑制性突觸中，DG 位于突觸后。在海馬體中，錐體神經元中 DG 的缺失會選擇性損害 CCK⁺籃狀中間神經元突觸前終端的形成，且 DG 的作用受其 matriglycan 結構調節。
生化研究發現，neurexin（Nrxn）是 DG 的結合伙伴，它們的相互作用也受 DG 的 matriglycan 調節。在顆粒細胞→僧帽細胞突觸中，Nrxn3α（-SS2）與 DG 相互作用，DG 對正常的囊泡釋放概率很重要，但 matriglycan 在其中的作用尚未明確。

硫酸軟骨素（CS）屬于 GAG 家族，附著在多種蛋白聚糖上，如 versican、brevican、neurocan 和 aggrecan。在大腦中，CS 聚糖是神經元周圍網（PNNs）的重要組成部分，PNNs 的成熟與小白蛋白中間神經元的成熟以及神經可塑性關鍵期的關閉同步。
CS 聚糖有不同的硫酸化形式，如 CS-4S 和 CS-6S。CS-6S 可抑制 PNN 成熟，是神經可塑性的允許信號。例如，它能通過影響 Otx2 水平，改變小白蛋白中間神經元的膜特性，延遲關鍵期的關閉。而降低 CS-6S 水平會導致老年小鼠記憶任務受損。
CS-4S 則被認為可促進 PNN 成熟、抑制神經可塑性。但敲除小鼠大腦中的 CS-4S 會增加 PNN 強度，導致社交行為受損，這可能與降低環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）的磷酸化水平有關。
硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPGs）調節神經可塑性的機制尚未完全明確。蛋白酪氨酸磷酸酶 σ（PTP-σ）是一種經典的 CSPG 受體，在 PNNs 處，它與 TrkB 相互作用，抑制其磷酸化，從而損害腦源性神經營養因子（BDNF） -TrkB 介導的突觸可塑性。此外，一些膠質細胞分泌的 CSPGs 位于非 PNN 相關突觸的突觸周圍，對小鼠的活動依賴性可塑性和記憶很重要。

硫酸乙酰肝素（HS）是另一種 GAG，其重復二糖單位與 CS 不同。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）包括 agrin、syndecans、glypicans 和 Nrxn 等。

Agrin 對脊椎動物神經肌肉接頭（NMJs）的組織至關重要。運動神經元分泌的 agrin 與突觸后肌肉細胞上的 LRP4-MuSK 復合物相互作用，使乙酰膽堿受體（AChR）聚集。雖然 HS 在 agrin 上的作用在 NMJ 中尚不明確，但肌肉細胞中 HS 合成缺陷會損害 NMJ 發育，而工程化的膜結合 HS 糖聚合物可挽救這種缺陷。

在秀麗隱桿線蟲中，Syndecan1（SDC1）是突觸后主要的跨膜 HSPG，對招募 AChR 至關重要。它的定位依賴于 Punctin（MADD-4） ，且受其 HS 聚糖調節。去除 3-O 硫酸鹽會降低 SDC1 的突觸水平，但不影響 AChR 水平。在哺乳動物中，SDC2 在培養的海馬神經元突觸后定位，與 EphB2 相互作用調節樹突棘成熟，還能聚集成纖維細胞生長因子 22（FGF22）促進突觸形成，不過其 HS 在突觸中的生理作用仍不清楚。

Glypicans（GPCs）是糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的 HSPGs，在突觸發育和功能中發揮重要作用。在小鼠海馬體中，GPC4 介導突觸前 PTPs 與突觸后 GPR158 或富含亮氨酸重復跨膜蛋白 4（LRRTM4）之間的跨突觸相互作用，這些相互作用依賴于 GPC4 上的 HS 聚糖。此外，星形膠質細胞來源的 GPCs 可作為可溶性信號分子，觸發軸突釋放 pentraxin-1，最終使突觸后 α- 氨基 - 3 - 羥基 - 5 - 甲基 - 4 - 異惡唑丙酸（AMPA）受體聚集。目前對 GPCs 上 HS 在突觸中的生理貢獻研究才剛剛起步。

Nrxns 是經典的突觸組織蛋白，在突觸發育中起核心作用。近期發現 Nrxns 屬于 HSPG 家族，HS 修飾對 Nrxn1 在突觸中的功能至關重要。HS 能直接結合 neuroligin 1 和 LRRTM2，增加 Nrxn1 與它們的親和力，且 Nrxn 的 HS 介導的分子相互作用和修飾位點受剪接機制調節。此外，HS 聚糖還能使 Nrxns 與非經典伙伴相互作用，如 PTP、淀粉樣前體蛋白（APP）和 LRRTM4 等，拓展其功能。

突觸后腦特異性血管生成抑制劑（BAIs）與突觸前網狀蛋白 - 4 受體（RTN4R）結合，這種相互作用完全依賴于 BAI1 第三個血小板反應蛋白重復（TSR）結構域上的一個 O - 巖藻糖基化聚糖或部分依賴于一個 C - 甘露糖基化聚糖，對培養的人類神經元突觸形成很重要。

基于聚糖在神經發育中的作用，提出三種聚糖功能模型：一是作為蛋白質的組成部分，介導其與其他突觸蛋白的順式或反式相互作用，如 DG 上的 matriglycan、SDC 和 Nrxn 上的 HS；二是作為共受體或中介，連接突觸前和突觸后粘附分子，如 pikachurin 和 GPC4；三是作為錨定生長因子的平臺，在突觸微環境中介導信號轉導，如 CS-4S 和 CS-6S 調節 PNN 成熟。

目前對聚糖在神經元連接中作用的理解有限，主要受限于糖生物學的技術挑戰。聚糖合成無模板，測序困難，且高質量的聚糖抗體稀缺，限制了對特定聚糖的研究。
不過，合成化學、糖組學和現代遺傳學的進展帶來了機遇。未來可通過這些技術研究突觸中聚糖的類型和結構、特定聚糖結構與功能的關系、糖蛋白對聚糖的依賴程度以及聚糖在突觸前和突觸后位點的功能差異等問題。