《Brain, Behavior, and Immunity》：Pretreatment with dimethyl fumarate prevents chronic pain and its comorbidities via Nrf2 pathway in a rat model of neuropathic pain
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慢性疼痛治療棘手，嚴重影響生活質量。研究人員開展 “富馬酸二甲酯（DMF）預處理對神經病理性疼痛大鼠模型影響” 的研究，發現 DMF 預處理可防慢性疼痛及共病，且與激活 Nrf2 通路有關，為防治慢性疼痛提供新方向。
在生活中，慢性疼痛就像一個頑固的 “小怪獸”，時刻折磨著人們。盡管醫學不斷進步，可它依然是治療領域的一大難題，嚴重影響著患者的生活質量。比如，很多人術后長期被慢性疼痛困擾，不僅身體痛苦，心理上也承受著巨大壓力。在探尋慢性疼痛的防治方法時，科學家們發現免疫系統在其發病機制中起著關鍵作用。而且，像運動這種對慢性疼痛有保護作用的方式，也和免疫系統密切相關，其中核因子 E2 相關因子 2（Nrf2）通路更是備受關注。富馬酸二甲酯（DMF）作為一種能調節免疫系統、激活 Nrf2 通路的藥物，之前多在疼痛發生后使用，它在疼痛預防方面的效果卻鮮為人知�；诖�，來自國外的研究人員開展了一項重要研究，其成果發表在《Brain, Behavior, and Immunity》雜志上。
研究人員為了探究 DMF 預處理能否保護大鼠免受慢性疼痛及其共病的侵害，以及這種保護作用是否與 Nrf2 通路有關，進行了一系列實驗。他們主要運用了以下幾種關鍵技術方法：一是建立 spared nerve injury（SNI）大鼠模型來模擬神經病理性疼痛；二是通過行為學測試，如 von Frey 測試評估機械性異常疼痛、蔗糖偏好測試（SPT）評估抑郁樣行為等；三是采用 Western blot 技術檢測相關蛋白的表達水平；四是利用 Multiplex Bead-based immunoassay 檢測細胞因子和趨化因子的蛋白表達。
研究結果如下：
- DMF 預處理減輕 SNI 誘導的機械性異常疼痛和相關情緒障礙：研究人員用 DMF 對大鼠進行 4 種不同方案處理，包括連續處理（DMF-DMF）、預處理（DMF-VEH）、早期處理（VEH-DMF）和對照組（VEH-VEH）。在雄性大鼠中，DMF 預處理和連續處理在術后第一周就展現出減輕機械性異常疼痛的效果，且能預防抑郁樣行為。在雌性大鼠中，DMF 預處理的效果相對有限且不持久。這表明 DMF 預處理對不同性別的大鼠影響存在差異。
- DMF 預處理調節免疫反應：通過檢測細胞因子和趨化因子，發現 VEH-DMF 處理增加了抗炎細胞因子（如 IL-10、G-CSF 等）和一些多效性細胞因子（如 IL-6、干擾素 -γ（IFN-γ）、IL-17A）以及趨化因子 CXCL2 的蛋白水平，DMF-VEH 處理顯著降低了瘦素水平。這說明 DMF 預處理能夠調節免疫系統，使免疫反應向抗炎方向轉變。
- DMF 預處理的保護作用與 Nrf2 通路相關：
- Nrf2 激活與 DMF 對慢性疼痛發展的保護作用相關：使用 Nrf2 抑制劑葫蘆巴堿（Trigonelline）后，DMF 對 SNI 誘導的機械性和冷異常疼痛的保護作用消失，這表明 Nrf2 激活在 DMF 預防慢性疼痛中起到關鍵作用。
- Nrf2 激活與 DMF 對慢性疼痛共病的保護作用相關：在焦慮樣行為、認知功能障礙和抑郁樣行為測試中，DMF 預處理能減輕這些共病癥狀，但在葫蘆巴堿存在時，其保護作用減弱，這進一步證明 Nrf2 通路與 DMF 對慢性疼痛共病的保護作用密切相關。
- DMF 預處理顯著降低 ATF-3 蛋白水平：DMF 預處理能使神經元損傷標記物 ATF-3 蛋白水平顯著降低，且這種作用在術后 49 天依然存在，葫蘆巴堿能取消 DMF 的這種效果，這表明 DMF 預處理的保護作用可能通過影響 ATF-3 蛋白水平來實現。
研究結論和討論部分指出，DMF 作為一種免疫調節藥物，在慢性疼痛預防方面展現出巨大潛力。它不僅能減輕神經病理性疼痛，還對慢性疼痛常見的共病，如焦慮、抑郁和認知功能障礙有一定的預防作用。其作用機制與 Nrf2 通路的激活以及對免疫系統的調節密切相關，同時 ATF-3 蛋白水平的變化也在其中起到重要作用。然而，研究也發現 DMF 的作用可能還涉及其他因素，且不同性別大鼠對 DMF 預處理的反應存在差異，這為后續研究指明了方向�？偟膩碚f，這項研究為慢性疼痛的預防提供了新的思路和潛在靶點，有望推動慢性疼痛防治領域的進一步發展。
