《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：AMPK activation improves depression-like symptoms in olfactory bulbectomized mice by regulating microglia M1/M2 polarization in the hippocampus
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為探究 AICAR 對嗅球切除（OBX）小鼠抑郁樣行為的作用機制，研究人員開展相關研究。結果發現 AICAR 可改善 OBX 小鼠抑郁樣行為，調節海馬小膠質細胞 M1/M2 極化。這為抑郁癥等神經精神疾病治療提供新思路。
在生活中，抑郁癥就像一個 “隱形殺手”，悄無聲息地影響著無數人的身心健康，給全球公共衛生帶來了沉重負擔。目前，抑郁癥的治療現狀并不樂觀，很多患者未能得到充分有效的治療。大量研究表明，抑郁癥與慢性神經炎癥以及小膠質細胞的活化狀態密切相關。小膠質細胞在中樞神經系統（CNS）的免疫調節中扮演著重要角色，它存在 M1（促炎）和 M2（抗炎）兩種極化狀態，這兩種狀態的失衡可能會影響神經發生和神經元的存活，進而與抑郁癥的發生發展有關。
此前有研究發現，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）可能具有抗抑郁作用，像 5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺 - 1-β-D - 核糖核苷酸（AICAR）等 AMPK 激活劑，能通過促進海馬齒狀回（DG）的細胞增殖，預防動物模型的抑郁樣行為。然而，在嗅球切除（OBX）小鼠這個常用的抑郁癥動物模型中，AICAR 發揮抗抑郁作用時，小膠質細胞是否參與其中，具體機制又是什么，這些問題都還不清楚。
為了揭開這些謎團，日本東北醫科藥科大學的研究人員開展了深入研究。他們發現，激活 AMPK 可以改善 OBX 小鼠的抑郁樣行為，其作用機制與調節海馬小膠質細胞的 M1/M2 極化、促進神經保護有關。這一研究成果對于開發治療抑郁癥等神經精神疾病的新策略具有重要意義，為未來的臨床治療帶來了新的希望。該論文發表在《Brain, Behavior, 》。
研究人員在實驗過程中，主要運用了以下幾種關鍵技術方法：首先，通過構建 OBX 小鼠模型，模擬抑郁癥的病理狀態；其次，利用行為學測試，如尾懸測試（TST）、強迫游泳測試（FST）、蔗糖偏好測試（SPT）和蔗糖飛濺測試（SST），來評估小鼠的抑郁樣行為；最后，借助免疫組化技術，檢測海馬神經元細胞存活情況以及小膠質細胞的極化狀態。
研究結果
- AICAR 改善 OBX 小鼠抑郁樣行為：研究人員對比了假手術對照組和 OBX 小鼠在多種行為學測試中的表現。結果發現，OBX 小鼠在 TST 和 FST 中不動時間顯著延長，在 SST 中的梳理時間和 SPT 中的蔗糖攝入率明顯下降，這些都表明 OBX 小鼠出現了抑郁樣行為。而經過 3 周的 AICAR 處理后，OBX 小鼠在這些測試中的異常行為得到了明顯改善，這說明 AICAR 能夠有效緩解 OBX 小鼠的抑郁樣癥狀。
- AICAR 保護 OBX 小鼠海馬 DG 區神經元細胞存活：為了探究 AICAR 對海馬神經元細胞存活的影響，研究人員給小鼠注射了 5 - 溴 - 2'- 脫氧尿苷（BrdU），并使用抗神經元核抗原（NeuN）抗體來識別成熟神經元。結果顯示，OBX 小鼠海馬 DG 區的 BrdU+和 NeuN+/BrdU+細胞數量明顯少于假手術小鼠，這意味著 OBX 小鼠海馬神經元細胞存活減少。但 AICAR 的長期給藥改善了這一情況，增加了神經元細胞的存活數量，表明 AICAR 對 OBX 小鼠海馬 DG 區神經元具有保護作用。
- AICAR 調節 OBX 小鼠海馬小膠質細胞極化：研究人員利用抗 CD86 和抗 CD206 抗體分別識別 M1 和 M2 樣表型的小膠質細胞。結果發現，與假手術組相比，OBX 小鼠海馬中的 Iba1+/DAPI+和 CD86+/Iba1+細胞增多，CD206+/Iba1+細胞減少，說明 OBX 小鼠海馬小膠質細胞向 M1 型極化增加。而 AICAR 處理后，這種極化失衡得到了糾正。此外，線性回歸分析表明，海馬 DG 區 NeuN+/BrdU+細胞數量與 Iba1+/CD86+細胞百分比呈顯著負相關，與 Iba1+/CD206+細胞百分比呈顯著正相關，這進一步揭示了小膠質細胞極化與海馬神經發生之間的密切關系。
研究結論與討論
綜合上述研究結果，該研究明確了 AICAR 在 OBX 小鼠中具有抗抑郁作用，其機制是通過調節海馬小膠質細胞的 M1/M2 極化，改善神經元細胞的存活，從而發揮神經保護作用。這一發現為理解抑郁癥的發病機制提供了新的視角，也為開發基于 AMPK 激活的抗抑郁治療策略提供了有力的實驗依據。
然而，這項研究也存在一定的局限性。由于女性抑郁癥的患病率和嚴重程度相對較高，但考慮到雌性嚙齒動物的發情周期會影響實驗結果，所以本研究僅選用了雄性小鼠進行實驗。未來，研究 AICAR 在雌性 OBX 小鼠中的作用效果，對于更全面地評估其抗抑郁潛力至關重要。
總體而言，該研究成果為抑郁癥等神經精神疾病的治療開辟了新的方向，有望推動相關領域的進一步研究和臨床應用，讓更多抑郁癥患者從中受益。
