《Biological Psychiatry》：Postnatal and juvenile fluoxetine treatment evokes sex-specific, opposing effects on mood-related behavior, gene expression, mitochondrial function, and dendritic architecture in the rat medial prefrontal cortex
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血清素（serotonin）在情緒神經回路發育中起關鍵作用，其紊亂與精神疾病相關。氟西�。‵lx）是常用抗抑郁藥。研究人員給大鼠幼崽進行產后（PNFlx）或幼年（JFlx）氟西汀處理，發現其對成年雄性大鼠情緒行為、基因表達等有長期、性別特異性影響。這為研究早期氟西汀治療提供新視角。
在神經科學的神秘領域中，血清素宛如一位神秘的 “幕后操縱者”，對情緒神經回路的發育起著至關重要的作用。一旦血清素水平在發育過程中出現紊亂，就如同精密的儀器被打亂了校準，會引發一系列行為功能障礙，還可能與神經精神疾病的發生緊密相連。隨著現代社會壓力的增大，孕期、兒童及青少年患抑郁和焦慮的比例不斷攀升，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）作為治療情緒障礙的一線藥物，被廣泛使用，其中氟西�。‵lx）更是憑借其相對良好的風險效益比，成為孕期、產后、兒童和青少年抑郁癥的常用處方藥物。
然而，氟西汀雖被廣泛應用，但它對神經系統發育的長期影響卻充滿未知。一方面，它能穿過胎盤屏障并分泌到母乳中，可能影響后代神經發育；另一方面，現有研究表明，早期接觸氟西汀對成年后的情緒相關行為影響差異較大，這可能與用藥時間窗口和研究方法不同有關。而且，很少有研究直接對比產后和幼年時期使用氟西汀對成年后行為、分子、生物能量和細胞結構的影響，尤其是對調節情緒行為的關鍵腦區 —— 內側前額葉皮質（mPFC）的影響。正是在這樣的背景下，為了揭開早期氟西汀治療對神經發育影響的神秘面紗，研究人員開展了此次意義重大的研究。該研究成果發表在《Biological Psychiatry》雜志上，為深入了解早期氟西汀治療的影響提供了重要依據。
研究人員采用了一系列關鍵技術方法。他們以大鼠為實驗對象，對大鼠幼崽分別進行產后（從出生后第 2 天即 P2 到 P21，記為 PNFlx）和幼年（P28 - 48，記為 JFlx）的氟西汀處理。待大鼠成年后（6 個月和 3 個月大時），運用行為學實驗方法，如曠場實驗（OFT）、高架十字迷宮實驗（EPM）和強迫游泳實驗（FST），來檢測大鼠的焦慮和絕望樣行為；同時，對大鼠的 mPFC 進行檢測，分析其全局基因表達、線粒體功能以及樹突細胞結構。
產后及幼年氟西汀處理對成年大鼠情緒行為的影響
研究人員通過曠場實驗（OFT）、高架十字迷宮實驗（EPM）和強迫游泳實驗（FST），檢測了成年大鼠（6 個月和 3 個月大）的焦慮和絕望樣行為。結果發現，產后氟西汀處理（PNFlx）的雄性大鼠在 OFT 和 EPM 中表現出焦慮樣反應，在 FST 中表現出絕望樣行為；幼年氟西汀處理（JFlx）的雄性大鼠則相反，在這些實驗中表現出抗焦慮和抗絕望樣行為。而對于雌性大鼠，PNFlx 和 JFlx 處理對其焦慮和絕望樣行為沒有明顯影響。這表明，氟西汀處理對雄性大鼠情緒行為的影響具有長期、性別特異性，且產后和幼年處理的效果相反，而對雌性大鼠則無此效應。
產后及幼年氟西汀處理對成年大鼠 mPFC 基因表達的影響
研究人員對成年大鼠 mPFC 的全局基因表達進行分析。結果顯示，PNFlx 和 JFlx 處理在雄性大鼠 mPFC 中引起了獨特的轉錄變化，且兩者重疊極少。這意味著產后和幼年時期的氟西汀處理，在雄性大鼠成年后，會在 mPFC 區域導致截然不同的基因表達模式，進一步說明不同發育階段的氟西汀處理對基因表達的影響具有特異性。
產后及幼年氟西汀處理對成年大鼠 mPFC 線粒體功能和樹突細胞結構的影響
研究發現，PNFlx 和 JFlx 處理對 mPFC 的線粒體功能和樹突細胞結構也產生了顯著且不同的影響。并且，用煙酰胺（一種能增強線粒體生物能量學的 NAD+前體）對成年大鼠進行治療，可逆轉 PNFlx 誘導的絕望樣行為。這表明線粒體功能與氟西汀誘導的情緒行為改變之間存在密切聯系，為理解氟西汀影響情緒行為的機制提供了新的方向。
綜合來看，此次研究意義非凡。研究人員發現產后和幼年時期的氟西汀處理，會在成年雄性大鼠中引起長期的、性別特異性的、相反的情緒相關行為變化，同時伴隨著 mPFC 區域基因表達、線粒體功能和神經元細胞結構的持續改變。這一成果強調了治療時間窗口和性別在影響氟西汀暴露后的分子、細胞、生物能量和行為結果中的關鍵作用，為未來研究早期氟西汀治療對情緒影響的潛在機制提供了重要線索，特別是為研究生物能量學改變在其中的作用指明了方向。不過，研究也存在一定局限性，比如僅以大鼠為模型，其結果外推到人類時需謹慎。未來研究可進一步拓展到其他動物模型或人體研究，以更全面深入地了解早期氟西汀治療的影響，為臨床合理用藥提供更可靠的依據 。
