《Behavioural Brain Research》：Enhanced Analgesia: Synergistic Effects of Melatonin and Tramadol on Acute Thermal Nociception in Wistar Rats via Tail-Flick and Hot-Plate Tests
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為評估曲馬多（Tramadol）與褪黑素（Melatonin）聯合使用對急性疼痛的鎮痛效果及對運動協調的影響，研究人員以 Wistar 大鼠為對象開展研究。結果顯示二者聯用有協同鎮痛作用。該研究為疼痛管理研究提供新思路。
在醫學領域，疼痛是患者就醫的常見原因，尤其是急性疼痛，它往往突然襲來，給患者帶來極大的痛苦。急性疼痛通常由組織損傷、創傷或疾病引發，從生理角度看，它雖然具有一定的保護作用，能警示機體避免進一步傷害，但嚴重的急性疼痛會顯著降低患者的生活質量。目前，在急性疼痛的治療中，阿片類藥物單藥治療存在諸多局限，比如鎮痛效果不夠理想，還會引發如呼吸抑制、術后譫妄等嚴重的副作用。這使得尋找更安全有效的疼痛治療方案成為醫學研究的重要課題。
在此背景下，來自 Ege 大學的研究人員開展了一項意義重大的研究。他們聚焦于曲馬多（Tramadol）和褪黑素（Melatonin）聯合使用在急性熱痛方面的作用。曲馬多是一種廣泛應用于急性疼痛癥狀治療的中樞性鎮痛藥，由兩種對映體組成，它能通過弱 μ- 阿片受體激動作用，以及抑制去甲腎上腺素和血清素的突觸前再攝取、刺激血清素釋放，發揮雙重鎮痛機制。褪黑素則是一種主要由松果體合成的內源性激素，除了調節晝夜節律外，動物研究表明它在鎮痛方面也具有潛力，可能涉及對 GABA 能、苯二氮卓和阿片信號通路的調節。此前雖有研究探討過褪黑素與其他鎮痛藥聯合使用的效果，但針對本研究中所采用劑量的曲馬多和褪黑素聯合在急性熱痛模型中的作用，尚未有專門評估。于是，研究人員決定深入探究二者聯合使用是否能產生協同抗傷害感受作用，同時利用 Rotarod 測試評估其對運動協調的影響，以排除潛在鎮靜作用帶來的干擾。該研究成果發表在《Behavioural Brain Research》上，為疼痛管理領域帶來了新的曙光。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。實驗選用 32 只 8 周齡、體重 250 - 300g 的雄性 Wistar 白化大鼠，將其隨機分為四組。在實驗前，讓大鼠在 Rotarod 上進行 3 天的行走訓練。通過 Tail-flick（TF）測試和 Hot-plate（HP）測試評估大鼠的急性熱痛感受，分別在給藥前（基線）以及給藥后的 15、30、60、90 和 120 分鐘進行測量記錄。Rotarod 測試則用于評估藥物對大鼠運動協調能力的影響。
下面來看具體的研究結果：
- Tail-flick 測試結果：在褪黑素組中，第 30 分鐘的測量值顯著高于基線和第 120 分鐘的值（p<0.05）。在曲馬多 + 褪黑素組，第 15 分鐘和 30 分鐘的測量值顯著高于基線以及之后的第 90 分鐘和 120 分鐘（p<0.05）。并且在第 15 分鐘時，曲馬多 + 褪黑素組的測量值顯著高于對照組和褪黑素組（p < 0.05）；第 30 分鐘時，也呈現出明顯差異。這表明曲馬多和褪黑素聯合使用在 Tail-flick 測試中能顯著提高大鼠的疼痛反應閾值，延長反應潛伏期，展現出良好的抗傷害感受效果。
- Hot-plate 測試結果：曲馬多 + 褪黑素組在多個時間點的測試值相較于對照組、褪黑素組和曲馬多組都有顯著提高，進一步證明了二者聯合使用在 Hot-plate 測試模型中也能增強抗傷害感受作用，提升疼痛閾值。
- Rotarod 測試結果：褪黑素組和曲馬多 + 褪黑素組在給藥后的某些時間點，基線值顯著延長。這一結果提示，雖然二者聯合使用可能存在一定的鎮靜作用，但也需要進一步深入研究，以明確這種對運動協調的影響是否會干擾對其真正抗傷害感受協同作用的判斷。
綜合研究結論和討論部分，本次研究發現曲馬多和褪黑素聯合給藥相較于單獨使用任一藥物，能顯著增強對急性熱痛的抗傷害感受反應。在 TF 和 HP 測試中，聯合用藥組的反應潛伏期延長、疼痛閾值升高，充分顯示出二者的協同作用。然而，Rotarod 測試結果表明，需要關注聯合用藥對運動協調能力的潛在影響，以準確評估其臨床應用價值。這一研究成果為后續進一步開展臨床研究奠定了堅實基礎，有助于闡明這種聯合用藥的治療優勢和潛在機制，有望推動更有效的疼痛管理方案的發展，為廣大急性疼痛患者帶來新的希望。
