研究背景

結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其中轉移性CRC的治療尤為棘手。鐵死亡（ferroptosis）作為一種鐵依賴的調節性細胞死亡形式，在腫瘤抑制中起關鍵作用，但其在CRC轉移中的調控機制尚不明確。N-乙酰神經氨酸合成酶（NANS）傳統認知中參與唾液酸合成，但其在腫瘤中的非經典功能未被探索。

NANS作為鐵死亡促進因子的鑒定

通過CRISPR-Cas9代謝酶文庫篩選，研究團隊在DLD1細胞中發現NANS是鐵死亡的正調控因子。敲除NANS顯著降低RSL3誘導的脂質過氧化和細胞死亡，而回補野生型或酶活缺失突變體（ED）均能恢復鐵死亡敏感性。值得注意的是，NANS的促鐵死亡功能獨立于其代謝酶活性，暗示其存在非經典作用機制。

鐵穩態調控機制解析

NANS缺失導致細胞內二價鐵（Fe²⁺）水平下降，RNA-seq顯示鐵蛋白重鏈1（FTH1）表達顯著上調。FTH1作為鐵儲存蛋白，其過表達可降低游離鐵濃度從而抑制鐵死亡。機制上，NANS通過直接結合TAK1的N端結構域，阻斷TAK1-TAB1復合物形成，抑制TAK1的K63泛素化和磷酸化，進而抑制下游NF-κB信號通路。染色質免疫共沉淀（ChIP）證實RelA可直接結合FTH1啟動子，而NANS缺失增強這種結合。

轉移中的動態調控網絡

在鐵死亡壓力下，CDK1介導NANS S275位點磷酸化，觸發UBE2N依賴的K246泛素化降解。這種修飾削弱NANS-TAK1相互作用，釋放TAK1活性從而激活NF-κB-FTH1軸。小鼠脾臟注射模型顯示，NANS敲除促進肝轉移，而S275A突變體因抵抗降解顯著抑制轉移灶形成。臨床樣本分析顯示，轉移灶中NANS蛋白水平較原發灶降低，且pS275水平與患者不良預后相關。

臨床轉化價值

該研究首次揭示NANS的"雙刃劍"特性：基礎狀態下通過抑制TAK1-NF-κB促進鐵死亡，而在轉移壓力下通過CDK1-UBE2N軸發生磷酸化降解導致治療抵抗。針對S275磷酸化的抑制劑（如CDK1抑制劑RO-3306）與鐵死亡誘導劑聯用，在動物模型中顯示出協同抗轉移效果，為晚期CRC治療提供新思路。