在帕金森�。≒arkinson's disease，PD）的研究領域，UQCRC1 基因與 PD 之間的關系一直迷霧重重。過往不同隊列研究給出的結論相互矛盾，讓人困惑不已。一些研究聲稱發現了 UQCRC1 基因的某些罕見變異與早期發病的家族性 PD 存在聯系，比如在臺灣人群隊列研究中，發現 UQCRC1 c.941 A > C（p.Tyr314Ser）等變異與 PD 相關 ，且后續實驗驗證這些變異會破壞線粒體呼吸鏈復合體 III 的功能，進而導致周圍神經病變。然而，諸多后續研究卻未能在中國大陸人群、歐洲人群中重復出這種關聯。有的研究在大量樣本中未發現 UQCRC1 與散發性 PD 存在關聯，也未檢測到功能缺失變異的攜帶者，僅發現少量錯義變異攜帶者。

這些研究結果的不一致，使得 UQCRC1 與 PD 的關系變得撲朔迷離。一方面，樣本量小成為關鍵阻礙，UQCRC1 變異本身較為罕見，在小樣本中難以被準確識別；另一方面，以往研究大多基于 PD 患者隊列，缺乏大規模、基于普通人群的隊列研究證據。為了驅散這片迷霧，解開 UQCRC1 與 PD 關系的謎團，來自昌平實驗室等機構的研究人員展開了深入探索。

研究人員借助英國生物銀行（UK Biobank）這一大型前瞻性人群隊列資源，對 434,328 名歐洲樣本的全外顯子測序數據進行分析。他們采用基因負擔測試方法，運用 BOLT-LMM 和 SKAT 軟件，針對 UQCRC1 基因中的罕見變異（次要等位基因頻率 < 0.1%）進行檢測，同時使用邏輯回歸估算優勢比（Odds Ratio，OR） 。

在研究結果方面，研究人員有了重要發現。首先，在 UQCRC1 基因中識別出 32 個高置信度（high confidence，HC）的蛋白截短變異（protein-truncating variants，PTVs） ，這些變異的攜帶者有 120 人。經過分析發現，HC PTVs 與 PD 風險存在顯著關聯，攜帶 HC PTVs 的人群中 PD 患病率為 5%，而非攜帶者中僅為 0.89%。在 PD 病例中，0.16% 的患者攜帶符合條件的 UQCRC1 HC PTV，而對照組僅為 0.03%。其次，研究人員對不同算法注釋的錯義變異進行分析，卻未發現 UQCRC1 錯義變異與 PD 之間存在顯著關聯。此外，研究還發現攜帶 UQCRC1 HC PTVs 的 PD 患者平均診斷年齡為 73 歲，且無早期發病的 PD 患者。

從機制角度來看，研究人員推測 UQCRC1 PTVs 可能通過多種機制引發帕金森病。單等位基因缺失導致的單倍體不足，會使功能性蛋白減少，無法滿足線粒體呼吸鏈復合體 III 正常組裝的需求，進而損害氧化磷酸化過程；截短變異保留的相互作用結構域會破壞野生型蛋白的摻入，通過顯性負效應加劇活性氧（ROS）的產生；這些變化共同作用，破壞線粒體膜電位，損害 PINK1/Parkin 介導的線粒體自噬。變異位置不同，造成的表型嚴重程度也有所差異，N 端截短主要導致單倍體不足，C 端變異則產生更強的顯性負效應。這些缺陷通過生物能量衰竭、氧化應激和神經炎癥（通過線粒體 DNA 釋放）等途徑，推動神經退行性變，并與 α - 突觸核蛋白病理相互作用。

不過，這項研究也存在一定的局限性。英國生物銀行中報告的健康參與者可能存在偏差，這可能會低估 UQCRC1 的攜帶者頻率。而且，由于 PD 攜帶者數量有限，目前缺乏與英國生物銀行規模相當的隊列來驗證研究結果，未來需要在更多樣化的人群中進行重復研究。此外，研究目前僅基于統計測試發現 UQCRC1 HC PTVs 與 PD 的強關聯，其背后的機制還需要未來的實驗進一步闡明。

總體而言，這項發表在《npj Parkinson's Disease》的研究意義重大。它首次基于大規模人群隊列，系統地探索了 UQCRC1 在帕金森病中的作用，發現 UQCRC1 的罕見 PTVs 與 PD 高風險顯著相關，為帕金森病的研究提供了新的方向和潛在的遺傳標記。同時，也解釋了以往研究難以重復 UQCRC1 與 PD 關聯的原因，為后續研究奠定了基礎。未來，還需要更多基于大規模前瞻性人群隊列的遺傳研究來驗證這一發現，并通過功能實驗深入解析 UQCRC1 在帕金森病發病機制中的具體作用。

研究人員在開展研究時，主要運用了以下關鍵技術方法：一是利用英國生物銀行提供的全外顯子測序（WES）數據，該數據包含 469,835 個人的信息，經過一系列質量控制步驟后用于后續分析；二是運用 Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）等工具對變異進行注釋；三是采用 BOLT-LMM 和 SKAT 軟件進行基因負擔測試，并通過邏輯回歸估算優勢比。