《European Journal of Human Genetics》：Modifier variants in metabolic pathways are associated with an increased penetrance of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy
編輯推薦：
Leber 遺傳性視神經病變（LHON）發病機制不明，為探究其影響因素，研究人員分析 51 例攜帶常見線粒體變體患者的基因組數據。結果發現代謝通路相關核變體與 LHON 外顯率增加有關，為疾病研究和治療提供新方向。
在神秘的人體微觀世界里，有一種疾病悄然威脅著人們的視力，它就是 Leber 遺傳性視神經病變（LHON）。這是一種常見的線粒體疾病，每 27000 - 31000 人中就可能有一人患病�；颊邥霈F急性或亞急性雙側無痛性視力喪失，常常在二三十歲時發病，還伴有色覺異常和中心或中心盲點等癥狀。
盡管 LHON 備受關注，但它的發病機制卻如同迷霧一般難以捉摸。大多數 LHON 病例與線粒體 DNA（mtDNA）的變異有關，其中約 90 - 95% 的患者攜帶三種主要的線粒體變體，即 m.11778G>A（p.Arg340His）、m.14484T>C（p.Met64Val）和 m.3460G>A（p.Ala52Thr） 。這些變體破壞了線粒體呼吸鏈復合物 I（CI）的結構，導致 ATP 合成減少，活性氧（ROS）生成增加，而視網膜神經節細胞（RGCs）對能量需求高，ROS 的積累使它們特別容易受到 ATP 水平下降的影響，最終導致細胞死亡和軸突變性。
然而，問題接踵而至。為什么攜帶相同線粒體變體的人，有的會發病，有的卻安然無恙？而且，男性患者明顯多于女性，這背后又隱藏著什么秘密？此前，雖然有研究探索過多種可能的影響因素，如煙草和酒精消費、激素差異、維生素缺乏以及遺傳修飾因素等，但都沒有給出令人信服的解釋。
為了揭開這些謎團，來自英國帝國理工學院醫學院、劍橋大學臨床神經科學系以及西班牙國家基因組分析中心（Centro Nacional de Análisis Genómico，CNAG）的研究人員踏上了探索之旅。他們開展了一項系統性研究，旨在尋找潛在的核變異和通路，解開引發 LHON 的關鍵因素。
這項研究成果發表在《European Journal of Human Genetics》上，具有重要意義。它不僅加深了人們對 LHON 病理生理學的理解，還為識別新的疾病修飾靶點提供了新的框架，有望為未來的治療和遺傳咨詢開辟新道路。
研究人員為開展此項研究，主要運用了以下關鍵技術方法：首先，利用 RD - Connect 基因組 - 表型分析平臺（GPAP），篩選出 51 名攜帶三種常見 LHON 致病性線粒體變體之一的參與者，并由專家臨床醫生對其進行 “患病” 或 “未患病” 狀態的分類；然后，通過該平臺及相關文獻確定研究的核基因，應用標準過濾標準識別罕見變體，并依據相關指南判定變體的致病性；最后，運用 R 語言進行計算分析和統計檢驗，借助相關數據庫進行基因功能注釋和通路分析。
下面來看看具體的研究結果：
- 隊列特征：研究共納入 51 人，其中 23 人表現出 LHON 表型（患病隊列），28 人未出現相關癥狀（未患病隊列）。未患病隊列中部分人無疾病表型，部分人患有其他疾病。兩個隊列均以男性為主，且攜帶不同線粒體變體的人數在兩個隊列中有差異 。
- 罕見變體分析：在患病和未患病隊列中均鑒定出與線粒體功能相關的罕見核變體，但兩個隊列中變體的功能分布無顯著差異，影響 CI 相關基因的變體負擔也無差異。
- 基于患病樣本率的預選基因分析：計算每個基因的患病樣本率，對差異較大的基因進行通路分析，發現 “輔因子和維生素代謝” 通路具有統計學意義，涉及 DHTKD1 和 DLAT 基因，這與之前其他研究結果一致。
- 致病性變體分析：依據相關指南手動篩選出致病性變體，發現患病隊列中參與代謝功能的變體比例較高，雖未達統計學顯著差異，但進行更精細的通路分析后發現，患病隊列中多個代謝通路具有統計學意義，如檸檬酸循環（TCA 循環）、丙酮酸代謝、脂肪酸降解等，涉及 DLAT、MDH2、ACADSB 和 ACADM 等基因。同時，在患病隊列中發現與 CI 功能相關的致病性變體，而未患病隊列中相關致病性變體涉及其他呼吸鏈復合物，這與之前關于 CI 相關致病修飾因子增強外顯率的假設相符，但因樣本量小無法得出明確結論。
在研究結論和討論部分，研究人員發現代謝通路功能障礙與 LHON 表型增強存在關聯�；疾￡犃兄卸鄠�基因參與乙酰輔酶 A 的生成和代謝，這些過程與 TCA 循環和電子傳遞鏈密切相關，任何對這些通路的額外損害都可能加劇 LHON 的表型。未患病隊列中攜帶某些基因致病性變體的個體，未來可能有更高的發病風險。
然而，這項研究也存在一些局限性。比如，部分患者的發病時間不確定，數據中缺少重要的人口統計學信息，樣本量較小，未對特定變體的修飾因子進行分析，且只研究了罕見變體的作用。盡管如此，該研究依然為后續更大規模的研究奠定了基礎，未來有望通過更多研究進一步驗證和拓展這些發現，深入了解 LHON 的發病機制，開發出更有效的治療方法。
