《Molecular and Cellular Pediatrics》：Novel WAC gene variant identified in the first documented case of DeSanto-Shinawi Syndrome in India
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德桑托 - 希納維綜合征（DESSH）診斷困難，研究人員對印度一名 3 歲患兒開展研究。通過外顯子測序發現 WAC 基因新變異，經多種分析確定其致病性。這有助于提高對該疾病的認識和診斷水平，為臨床診療提供依據。
在醫學研究的奇妙世界里，有一種神秘的病癥一直困擾著醫生和科研人員，它就是德桑托 - 希納維綜合征（DeSanto-Shinawi Syndrome，DESSH）。這是一種極為罕見的神經發育障礙疾病，患者往往伴隨著智力殘疾、行為異常，還有獨特的面部畸形特征。由于其癥狀和其他一些神經發育疾病有很多相似之處，比如黏多糖貯積癥、科芬 - 西里斯綜合征、普拉德 - 威利綜合征等，這就如同給診斷過程蒙上了一層迷霧，導致很多患者無法得到及時且準確的診斷。在這樣的困境下，深入了解 DESSH 的發病機制、找到更精準的診斷方法，就成了醫學領域亟待解決的重要問題。
來自陸軍醫院研究與轉診中心兒科醫學高級中心臨床遺傳學部門等機構的研究人員，勇敢地踏上了探索 DESSH 奧秘的征程。他們對印度一名 3 歲男性患兒展開了深入研究，該患兒存在全球發育遲緩以及面部粗糙等癥狀。研究人員通過一系列嚴謹的實驗和分析，最終發現了一個位于 WAC 基因上的新的雜合無義可能致病性變異（c.1661 C>A (p.Ser554*)） 。這一發現意義非凡，它不僅擴充了與 DESSH 相關的基因型譜，讓我們對這種疾病的遺傳基礎有了更深入的認識，而且還強調了在診斷神經發育障礙疾病時，進行基因檢測的重要性，為后續的精準診斷和治療提供了關鍵線索。該研究成果發表在《Molecular and Cellular Pediatrics》雜志上。
研究人員在此次研究中運用了多種關鍵技術方法。首先是外顯子測序（ES）技術，他們從患者外周血中提取 DNA 進行外顯子測序，從而發現了 WAC 基因的變異。之后，又利用 MutationTaster、GenoCanyon、FitCons 等算法工具和 MutPred v1.2、I-Mutant 2.0、ConSurf 等軟件平臺，從不同角度對變異的功能影響、蛋白質結構穩定性以及氨基酸位點的進化保守性等進行了分析。
下面來詳細看看研究結果。在病例介紹方面，3 歲男性患兒自嬰兒早期就出現發育遲緩，涉及語言、社交和適應行為等多個方面，發育商為 70 。其面部存在多種畸形特征，如額頭突出、眼距過寬、眉毛濃密等，同時還有輕度關節攣縮。經過多項檢查，初步排除了一些疾病，如黏多糖貯積癥篩查為陰性。
在方法和結果部分，外顯子測序確定了 WAC 基因的雜合無義變異 c.1661 C>A，預測會導致蛋白質截斷（p.Ser554*） ，經 ACMG 標準判斷為 “可能致病性”，且該變異為從頭起源。
通過多種計算機模擬分析，研究人員對變異的影響有了更深入的認識。在 WAC 蛋白結構與功能方面，WAC 蛋白由 647 個氨基酸組成，參與多種細胞過程。利用 MutationTaster、GenoCanyon、FitCons 工具評估，發現該變異具有致病性；MutPred v1.2 分析表明變異可能致��；I-Mutant 2.0 預測該變異會降低蛋白質穩定性；ConSurf 分析顯示變異位點的氨基酸具有高置信度的變化，且該位點暴露；3D 結構分析直觀展示了變異導致蛋白質結構縮短，進而可能喪失正常功能。
研究結論指出，此次發現的 WAC 基因新變異豐富了 DESSH 的遺傳數據，凸顯了基因檢測在神經發育障礙疾病鑒別診斷中的重要性。在討論部分，研究人員提到，DESSH 主要由 WAC 基因功能喪失變異引起，該基因在細胞過程中起關鍵作用。新變異導致蛋白質截斷，引發患者多種癥狀。DESSH 與其他疾病癥狀相似，易造成診斷困難，因此基因檢測對于準確診斷至關重要。這一研究成果為深入理解 DESSH 的基因型 - 表型關系提供了新依據，推動了對該疾病診斷標準的完善和治療策略的改進，對未來相關研究和臨床實踐有著重要的指導意義。
