A proposal of criteria to support the EU classification on endocrine disruption for the thyroid modality and their application to four data?rich case studies：甲狀腺內分泌干擾物分類標準的新探索與實踐
《Archives of Toxicology》：A proposal of criteria to support the EU classification on endocrine disruption for the thyroid modality and their application to four data-rich case studies
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在歐盟對內分泌干擾物（ED）的監管中，如何準確區分甲狀腺相關的人類健康內分泌干擾物（ED HH）類別存在難題。研究人員開展了甲狀腺相關 ED HH 分類標準及應用研究，分析 4 種植物保護產品活性物質后發現，多數不應分類為 ED HH，部分因數據不確定性分屬不同類別，為監管提供參考。
在當今的化學物質監管領域，內分泌干擾物（ED）的評估與分類至關重要。歐盟已制定相關標準來確定物質是否具有內分泌干擾特性，然而在實際操作中，仍存在諸多難題。比如，對于甲狀腺相關的人類健康內分泌干擾物（ED HH），雖已劃分出 ED HH 1（已知或推定的人類健康內分泌干擾物）和 ED HH 2（疑似人類健康內分泌干擾物）兩個類別，但缺乏明確區分兩者的具體指導。同時，如何判定動物研究中甲狀腺相關的不良影響與人類無關，也尚無統一且完善的方法 。這些問題使得監管部門在對化學物質進行準確分類和評估時面臨挑戰，可能導致對人體健康風險的誤判。為了解決這些問題，來自德國巴斯夫公司（BASF SE）等機構的研究人員 Stephanie Melching-Kollmuss、Ursula G. Sauer 等人開展了一項關于甲狀腺相關 ED HH 分類標準及應用的研究 。他們的研究成果發表在《Archives of Toxicology》上，為內分泌干擾物的監管提供了重要的參考依據。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。首先，綜合分析了大量已有的體內、體外和計算機模擬（in silico）數據，涵蓋多種動物實驗及體外檢測結果。其次，運用不良結局通路（AOP）概念來構建作用模式（MoA）和人類相關性評估框架。此外，通過開展體外物種比較實驗，研究不同物種肝細胞對物質的反應差異，以此判斷物質對人類的相關性。
研究結果如下：
- 案例研究物質的甲狀腺相關效應：對 4 種植物保護產品活性物質（嘧霉胺（pyrimethanil）、啶酰菌胺（boscalid）、嗪草酮（metribuzin）和乙蟲腈（ethiprole））的研究發現，它們在大鼠中均引發了甲狀腺相關內分泌活動，且通常伴隨著肝臟效應，如肝臟酶誘導導致甲狀腺激素清除增加 。不過，在其他物種中，這些物質的甲狀腺和肝臟效應存在差異。例如，啶酰菌胺在狗中僅引起甲狀腺和肝臟重量增加，無組織病理學變化；乙蟲腈僅在大鼠中有甲狀腺效應，在小鼠和狗中未觀察到。
- MoA 和人類相關性評估：基于效應模式推測，這 4 種物質通過肝臟酶誘導相關的 MoA 影響下丘腦 - 垂體 - 甲狀腺（HPT）軸。從更廣泛的科學認知來看，這種在大鼠中導致甲狀腺不良影響的 MoA 通常與人類無關。通過對 AOP 8 中關鍵事件的分析，結合 5 個 “進化版 Bradford Hill 考量因素” 評估物質暴露與不良結局之間的因果關系，結果表明，該 MoA 在大鼠研究中的生物學合理性得到了有力支持 。同時，體外研究顯示，這些物質在大鼠和人類肝細胞中的酶誘導情況不同，進一步支持了其對人類相關性的判斷。
- CLP ED HH 分類：研究人員提出了一種結構化方法來支持甲狀腺相關 CLP ED HH 分類。通過對 4 種物質的評估，發現嘧霉胺、啶酰菌胺和乙蟲腈不應歸類為甲狀腺相關的 ED HH；嗪草酮由于數據存在不確定性，可能被歸類為 ED HH 2。
在研究結論與討論部分，研究人員指出，本次研究通過對 4 種活性物質的案例研究，展示了 Thyroid-NDT-TAS 在識別和分類甲狀腺相關 ED 物質方面的應用價值 。盡管這 4 種物質具有相同的 MoA，但在 MoA 和人類相關性評估中需要不同的方法，這凸顯了專家判斷在評估整體效應模式、權衡證據以及確定物質是否符合 ED 標準和分類中的重要性。此外，研究還發現當前的監管研究存在一些問題，如部分數據是幾十年前按照舊版測試指南獲得的，可能未涵蓋新的評估指標；對于甲狀腺不良影響與非不良影響的區分，科學依據尚需進一步明確；在證明肝臟酶誘導介導的甲狀腺 MoA 與人類無關方面，缺乏統一的指導和明確的方法 。針對這些問題，研究人員建議在未來的監管評估中，注冊者和監管機構應應用 Thyroid-NDT-TAS 和新提出的結構化分類方法，同時根據科學進展對其進行調整和完善，以更準確地評估化學物質對人類健康的影響，保障公眾安全。
