《Translational Psychiatry》：Antidepressant effects of ershiwei roudoukou pills and its active ingredient Macelignan: Multiple mechanisms involving oxidative stress, neuroinflammation and synaptic plasticity
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目前，抑郁癥（MDD）治療面臨諸多困境，傳統藥物療效有限且副作用大。研究人員以慢性不可預測輕度應激（CUMS）小鼠為模型，研究二十五味肉豆蔻丸（ERP）及其活性成分 Macelignan 的抗抑郁作用。結果顯示二者能改善抑郁行為，該研究為抗抑郁治療提供新思路。
在當今社會，抑郁癥就像一片籠罩在人們心頭的陰霾，嚴重影響著全球數億人的身心健康。據統計，全球約有 2.8 億人飽受抑郁癥的折磨，它已成為全球疾病負擔的主要成因之一 。然而，目前的抗抑郁治療手段卻存在著諸多問題。傳統的一線抗抑郁藥大多基于單胺假說，但療效并不理想，約 30 - 50% 的患者在初始治療時無法達到緩解狀態。而且這些藥物往往需要 2 - 4 周才能起效，還會伴有各種不良反應，影響患者的服藥依從性。即使是近年來美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的氯胺酮及其衍生物，雖然為治療難治性抑郁癥帶來了新希望，但它們的副作用和長期安全性問題依舊令人擔憂。正是在這樣的背景下，探尋更有效的抗抑郁治療策略迫在眉睫。
為了攻克抑郁癥治療的難題，來自新鄉醫學院第二附屬醫院、中央民族大學藥學院等機構的研究人員開展了一項關于二十五味肉豆蔻丸（Ershiwei Roudoukou Pills，ERP）及其活性成分 Macelignan 抗抑郁作用的研究。該研究成果發表在《Translational Psychiatry》雜志上，為抑郁癥的治療帶來了新的曙光。
研究人員在本次研究中用到了多種關鍵技術方法。首先，采用慢性不可預測輕度應激（CUMS）小鼠模型來誘導小鼠產生抑郁樣行為，以此模擬人類抑郁癥的發病過程。之后，運用行為學測試，包括強迫游泳測試（FST）、懸尾測試（TST）和曠場測試（OFT），來評估 ERP 和 Macelignan 的抗抑郁效果。同時，通過定量實時聚合酶鏈反應（qRT - PCR）檢測細胞因子和凋亡相關標記物的轉錄表達水平，利用蛋白質免疫印跡法（Western blotting）分析突觸相關蛋白和腦源性神經營養因子（BDNF）及其受體 p - TrkB 的表達情況。
研究結果如下：
- 抗抑郁樣行為改善：行為學測試結果顯示，CUMS 處理成功誘導小鼠出現抑郁樣表型，表現為 OFT 中總移動距離顯著減少，FST 和 TST 中不動時間延長。而給予 ERP 和 Macelignan 處理后，二者均能顯著縮短 CUMS 處理小鼠在 FST 和 TST 中的不動時間，表明它們有效改善了小鼠的抑郁樣行為。
- 氧化應激水平降低：研究發現，CUMS 處理導致小鼠血清、海馬和前額葉皮質中氧化應激標志物發生顯著變化，如血清中總抗氧化能力（T - AOC）活性降低、丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）水平升高。ERP 和 Macelignan 處理則能有效逆轉這些變化，在多個組織中調節氧化應激標志物水平，發揮抗氧化作用。
- 神經炎癥和凋亡途徑調節：在神經炎癥方面，ERP 和 Macelignan 處理能調節炎癥細胞因子的表達。例如，在海馬中，二者均能降低白細胞介素 - 6（IL - 6）的 mRNA 水平；在調節凋亡途徑方面，二者有效調節 Bcl - 2 相關 X 蛋白（Bax）和 Bcl - 2 凋亡調節蛋白（Bcl - 2）的 mRNA 表達，抑制細胞凋亡。
- 抑制小膠質細胞激活：通過免疫熒光檢測發現，CUMS 處理使海馬多個亞區的 Iba1 陽性細胞數量增加，即小膠質細胞激活。而 ERP 和 Macelignan 處理能有效減少這些區域中激活的小膠質細胞數量，發揮抗神經炎癥作用。
- 恢復突觸蛋白表達和激活 BDNF 信號通路：Western blotting 分析表明，CUMS 暴露顯著抑制海馬中關鍵突觸蛋白 PSD - 95、微管相關蛋白 2（MAP2）和突觸小泡蛋白（SYP）的表達，而 ERP 和 Macelignan 處理可有效恢復這些蛋白的表達水平。同時，二者還能顯著增加海馬和前額葉皮質中 BDNF 和 p - TrkB 的蛋白水平，激活 BDNF - TrkB 信號通路，促進神經保護和神經可塑性。
研究結論和討論部分指出，該研究首次全面揭示了 ERP 和 Macelignan 具有顯著的抗抑郁作用，其作用機制涉及多個方面。它們不僅能夠調節氧化應激、抑制神經炎癥、調節細胞凋亡，還能增強突觸可塑性，激活 BDNF - TrkB 信號通路。這些多靶點的作用機制為開發更有效的抗抑郁藥物提供了新的理論依據。此外，研究還發現 ERP 和 Macelignan 在調節炎癥標記物等方面存在差異，暗示 ERP 中多種成分可能存在協同作用，這為優化傳統中藥配方提供了思路。
這項研究意義重大，它為抑郁癥的治療開辟了新的方向，為研發新型抗抑郁藥物提供了潛在的靶點和理論支持，尤其是對于難治性抑郁癥的治療具有重要的參考價值。未來，研究人員可以進一步探索 ERP 各成分之間的相互作用，開展臨床研究驗證其療效和安全性，有望為廣大抑郁癥患者帶來更有效的治療方案，幫助他們擺脫抑郁癥的困擾，重獲健康生活。
