在神經科學領域，阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease，AD）一直是困擾科研人員的難題。它如同隱藏在大腦中的 “神秘殺手”，悄無聲息地侵蝕著患者的記憶與認知能力。多年來，科學家們一直在努力探尋其發病機制，期望能找到有效的治療方法。以往的研究發現，早發性 AD 與神經元中淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）的加工密切相關，而晚發性 AD 卻與小膠質細胞功能喪失存在千絲萬縷的聯系。這兩種看似矛盾的病因，讓 AD 的發病機制變得更加撲朔迷離。究竟 Aβ 淀粉樣蛋白在 AD 的發生發展中扮演著怎樣的角色？小膠質細胞與 Aβ 淀粉樣蛋白之間又有著怎樣的關系？這些問題成為了科研人員亟待解決的謎團。為了揭開這些謎題，來自英國倫敦大學學院（University College London，UCL）等機構的研究人員展開了深入研究，相關成果發表在《Molecular Neurodegeneration》雜志上。

研究人員采用了多種技術方法。在研究過程中，運用了轉基因 APP 小鼠基因表達分析技術，通過對轉基因小鼠的研究，觀察 APP 基因的表達情況，為探究 Aβ 淀粉樣蛋白的產生提供了重要線索。同時，利用非放射性同位素標記實驗，研究 APP 的代謝過程，明確了 APP 在不同細胞中的代謝途徑。此外，電子顯微鏡技術的應用也至關重要，通過電子顯微鏡，研究人員得以直觀地觀察到小膠質細胞中淀粉樣纖維的產生過程，為后續研究提供了關鍵的證據。

研究結果主要包括以下幾個方面：

• Aβ 淀粉樣蛋白的產生細胞：通過對英國癡呆癥（British dementia，曾稱 Worster-Drought 綜合征）的研究發現，以往認為由神經元產生的 ABri 蛋白，實際上幾乎全部由小膠質細胞產生。并且，電子顯微鏡研究顯示，在阿爾茨海默病患者的大腦中，淀粉樣纖維起源于小膠質細胞的包被小窩。這表明在這類疾病中，Aβ 淀粉樣蛋白很大程度上是由小膠質細胞產生的。

• Aβ 淀粉樣蛋白的產生過程：APP 在神經元膜內進行加工，產生 Aβ 片段。這些片段最初由載脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）脂蛋白清除，但隨著年齡增長和其他損傷，這種清除機制逐漸失效，神經元膜受到破壞，磷脂酰絲氨酸暴露。小膠質細胞被吸引并激活，吞噬包含 APP/Aβ 片段的膜碎片，并通過小膠質細胞的內體溶酶體系統進行處理。然而，最終小膠質細胞的內體溶酶體清除系統也會不堪重負，Aβ 片段的去脂化過程引發淀粉樣纖維在小膠質細胞內形成，隨后被排出，從而啟動了斑塊的形成。

• 小膠質細胞與 Aβ 淀粉樣蛋白的相互作用：有研究表明，Aβ 與 APOE 的相互作用發生在小膠質細胞的溶酶體中，且小膠質細胞對 Aβ 的攝取依賴于 TREM2 受體。此外，小膠質細胞的衰老以及在衰老大腦和 APOE4 基因型大腦中出現的轉錄譜耗盡現象，都表明小膠質細胞的狀態與阿爾茨海默病的發病機制密切相關。

研究結論指出，小膠質細胞在 Aβ 淀粉樣蛋白的產生和清除過程中起著關鍵作用。在早發性 AD 中，APP 的異常代謝導致 Aβ 淀粉樣蛋白的過量產生或產生更難溶解的 Aβ，從而引發疾��；而在晚發性 AD 中，小膠質細胞對 Aβ 淀粉樣蛋白的清除功能下降，導致 Aβ 積累，最終引發疾病。這一研究成果為理解阿爾茨海默病的發病機制提供了新的視角，揭示了小膠質細胞在疾病發生發展中的重要作用。它不僅解釋了早發性和晚發性 AD 病因之間的差異，還為開發針對阿爾茨海默病的治療方法提供了新的靶點和方向。未來，科研人員可以針對小膠質細胞的功能和 Aβ 淀粉樣蛋白的產生過程，設計更加精準有效的治療策略，有望為阿爾茨海默病患者帶來新的希望。