《Experimental Neurology》：Neuroprotective roles of SGLT2 and DPP4 inhibitors: Modulating ketone metabolism and suppressing NLRP3 inflammasome in T2D induced Alzheimer's disease
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為探究 SGLT2-i 和 DPP4-i 對 T2D-AD 的作用，研究人員用 T2D-AD 小鼠模型開展研究。結果發現，兩種抑制劑能增強腦酮代謝、減輕神經炎癥、調節小膠質細胞活化。這為治療相關神經退行性疾病提供了新策略。
在當今社會，隨著人們生活方式的改變，一些慢性疾病的發病率逐漸上升，2 型糖尿�。═ype 2 diabetes mellitus，T2D）便是其中之一。T2D 是一種慢性代謝紊亂疾病，主要特征是胰島素抵抗和高血糖。這一疾病可不光影響血糖，它還和多種并發癥緊密相連，阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease，AD）就是其中之一。AD 是一種進行性神經系統疾病，患者會出現認知能力下降和記憶力減退等癥狀，嚴重影響老年人的生活質量。近年來，研究發現 T2D 的代謝功能障礙與 AD 的發展之間存在著千絲萬縷的聯系，這讓科學家們開始思考，有沒有辦法打破這一 “病態聯盟” 呢？
于是，來自國外（首爾中央實驗動物公司提供實驗小鼠，可推測相關研究可能在國外開展）的研究人員挺身而出，開展了一項意義重大的研究。他們想弄清楚鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑（Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2-i）和二肽基肽酶 - 4 抑制劑（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4-i）這兩種抗糖尿病藥物，能否在 T2D 誘發的 AD 小鼠模型中發揮神奇功效。經過一系列嚴謹的實驗，研究人員得出了令人振奮的結論：SGLT2-i 和 DPP4-i 通過增強酮代謝、減少神經炎癥和調節小膠質細胞活化，對 T2D-AD 小鼠模型展現出顯著的神經保護作用。這一研究成果意義非凡，它為治療與代謝功能障礙相關的神經退行性疾病提供了全新的思路和潛在的治療策略，就像在黑暗中為醫學研究照亮了一條新的道路。該研究成果發表在《Experimental Neurology》雜志上。
在研究過程中，研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先，構建動物模型，選用 8 周齡雄性 C57BL/6 小鼠，一部分喂以正常飲食，另一部分給予高脂肪飲食（HFD）并注射低劑量鏈脲佐菌素（STZ），成功建立 T2D-AD 小鼠模型；其次，采用 qPCR 分析，檢測相關基因的 mRNA 水平，以此評估藥物對腦酮代謝的影響。
下面來詳細看看研究結果：
- SGLT2-i 和 DPP4-i 增強了大腦中的酮代謝：研究人員通過 qPCR 分析評估兩種抑制劑對腦酮代謝的影響。結果顯示，SGLT2-i 組中 3 - 羥基 - 3 - 甲基戊二酰輔酶 A 裂解酶（HMGCL）和 3 - 羥基丁酸脫氫酶 1（BDH1）的 mRNA 水平比對照組增加了約 3 倍，而 DPP4-i 組與對照組相比，HMGCL和BDH1的 mRNA 水平沒有顯著差異。此外，SGLT2-i 和 DPP4-i 在其他酮代謝相關酶和轉運體方面也有一定的調節作用。
- SGLT2-i 和 DPP4-i 減少了神經炎癥：兩種抑制劑都能通過抑制促炎細胞因子（如 IL-1β）的表達，增加抗炎細胞因子 IL-4 的表達，從而減輕神經炎癥。關鍵的是，這種抗炎作用與抑制 NLR 家族含 pyrin 結構域 3（NLRP3）炎性小體（在小膠質細胞中是關鍵的先天免疫傳感器，通過產生促炎細胞因子介導炎癥反應，其激活失調與 AD 發展相關）的表達有關。其中，SGLT2-i 似乎通過破壞 pTau-CX3C1 相互作用來抑制 NLRP3 炎性小體的表達，而 DPP4-i 則通過 Aβ-TLR4-NF-κB 途徑發揮作用。
- SGLT2-i 和 DPP4-i 調節了小膠質細胞的活化：研究結果表明，兩種抑制劑都促進了小膠質細胞從促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型轉變，這可以從 CD206 和 CD86 表達的變化中看出。
研究結論指出，SGLT2-i 和 DPP4-i 在 T2D-AD 小鼠模型中發揮了顯著的神經保護作用。這些發現為將這兩種抑制劑作為治療與代謝功能障礙相關的神經退行性疾病的潛在藥物提供了有力的科學依據。不過，研究人員也提到，還需要進一步研究評估這些治療方法的長期效果以及它們在臨床應用中的潛力。這一研究成果猶如一顆投入醫學研究海洋的石子，激起層層漣漪，為后續的研究指明了方向，激勵著更多科研人員在治療神經退行性疾病的道路上不斷探索前行，相信在未來，會有更多的驚喜等待著我們去發現和挖掘。
