《Experimental Neurology》：Fasudil mitigates diabetes-associated cognitive decline and enhances neuroprotection by suppressing NLRP3/Caspase-1/GSDMD signaling in a stroke mouse model
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為解決糖尿病相關腦卒中治療難題，研究人員以 HFD/STZ 小鼠為模型，探究 Fasudil 的神經保護作用。結果發現 Fasudil 可抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 信號通路，改善行為學結果。這為糖尿病相關腦卒中治療提供新方向。
在當今社會，隨著生活方式的改變，糖尿病和肥胖的患病率不斷攀升，它們如同隱藏在暗處的 “健康殺手”，悄無聲息地增加著人們患缺血性腦卒中的風險。一旦發病，患者不僅面臨著神經血管受損的痛苦，認知功能也會受到嚴重影響，出現認知下降的情況，生活質量大打折扣。而且，目前針對這類疾病的治療手段非常有限，患者往往難以得到有效的救治，這無疑給醫療領域帶來了巨大的挑戰。
在這樣嚴峻的形勢下，國外研究人員決心深入探索，尋找新的治療方案。他們聚焦于 Fasudil，一種 RhoA 激酶抑制劑，此前研究發現它在多種神經系統疾病治療中展現出了一定的潛力。但 Fasudil 在糖尿病合并缺血性腦卒中后的神經保護作用尚不明確，因此，研究人員針對這一空白展開了研究。他們以成年雄性 C57BL/6J 小鼠為實驗對象，通過構建糖尿病合并光血栓性腦卒中（pt-MCAO）小鼠模型，開展了一系列實驗。最終發現，Fasudil 能夠為腦卒中后的小鼠提供神經保護，改善它們的行為學結果，還能抑制 NOD 樣受體蛋白 3（NLRP3）炎性小體及其相關成分，調節突觸標記物來增強認知功能，同時顯著減輕神經炎癥、降低氧化應激和細胞凋亡水平。這一研究成果為糖尿病相關腦卒中的治療帶來了新的曙光，有望為患者帶來更有效的治療方法，論文發表在《Experimental Neurology》上。
研究人員在實驗過程中，主要運用了以下關鍵技術方法：一是構建動物模型，利用高糖高脂飲食聯合鏈脲佐菌素（HFD/STZ）誘導小鼠產生 2 型糖尿病，之后通過眼眶后注射孟加拉玫瑰紅并結合 532nm 激光照射，誘導光血栓性腦卒中；二是行為學評估，觀察小鼠在曠場實驗、新物體識別實驗等中的表現，以此來判斷小鼠的認知功能和行為學變化；三是分子生物學檢測，通過檢測相關蛋白表達，如 NLRP3、Caspase-1、Gasdermin D（GSDMD）、Bax、cleaved PARP-1 等，分析信號通路的變化情況。
Fasudil 對腦卒中后 HFD/STZ 小鼠血糖和體重的影響
研究人員首先構建 2 型糖尿病小鼠模型，經檢測空腹血糖水平確認糖尿病狀態。之后對小鼠進行光血栓性腦卒中手術，發現 Fasudil 對小鼠血糖和體重未產生明顯影響，排除了藥物對代謝指標的干擾，為后續研究奠定基礎。
Fasudil 對腦卒中后 HFD/STZ 小鼠行為學的影響
通過曠場實驗、新物體識別實驗等行為學測試發現，Fasudil 治療后的小鼠在認知和運動功能方面表現更優。這表明 Fasudil 能夠改善腦卒中后 HFD/STZ 小鼠的行為學結果，在一定程度上緩解了糖尿病和腦卒中對小鼠行為能力的損害。
Fasudil 對腦卒中后 HFD/STZ 小鼠神經炎癥的影響
研究人員對小鼠腦組織進行檢測，發現 Fasudil 能夠顯著抑制 NLRP3 炎性小體及其關鍵成分的表達，減少促炎細胞因子如 IL-1β 和 IL-18 的釋放。這說明 Fasudil 可有效減輕腦卒中后 HFD/STZ 小鼠的神經炎癥反應，對神經組織起到保護作用。
Fasudil 對腦卒中后 HFD/STZ 小鼠氧化應激和細胞凋亡的影響
在氧化應激和細胞凋亡方面，Fasudil 通過調節 Bax 和 cleaved PARP-1 蛋白表達，降低了細胞內活性氧（ROS）水平，減少了 TUNEL 陽性細胞數量。這表明 Fasudil 能夠抑制氧化應激和細胞凋亡，進一步保護神經元免受損傷。
研究結論表明，Fasudil 作為一種 Rho 激酶抑制劑，在糖尿病合并缺血性腦卒中的小鼠模型中，展現出了顯著的神經保護作用。它通過抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 信號通路，減少神經元細胞死亡，降低氧化應激和神經炎癥水平，增強小鼠的認知功能。這一研究首次深入探討了 Fasudil 在糖尿病相關腦卒中的保護機制，為糖尿病合并缺血性腦卒中的治療提供了新的潛在藥物和治療靶點，對改善患者預后、減輕社會醫療負擔具有重要意義，有望推動相關臨床研究和治療方案的發展。
