《Experimental Neurology》：Dynamic changes of hippocampal dendritic spines in Alzheimer's disease mice among the different stages
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為探究 Aβ1–42對阿爾茨海默�。ˋD）不同階段海馬樹突棘的影響，研究人員用兩種小鼠模型開展研究。結果顯示不同階段樹突棘均有減少，早期模型認知功能部分恢復。該研究為 AD 治療策略開發提供新思路。
阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease，AD）是一種令人談之色變的神經退行性疾病，如同大腦中的 “橡皮擦”，悄無聲息地抹去患者的記憶和認知能力。隨著全球老齡化加劇，AD 患者數量不斷攀升，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前，雖然人們知道 AD 患者大腦中存在淀粉樣 β（amyloid-β，Aβ）肽積累、tau 蛋白過度磷酸化等病理變化，但對于這些病理過程如何一步步破壞大腦正常功能，尤其是在疾病不同階段對關鍵腦區的影響，仍存在諸多未解之謎。
其中，Aβ1–42作為 Aβ 的一種變體，被認為具有很強的神經毒性，它與海馬區樹突棘的變化密切相關。樹突棘是神經元信息處理和突觸可塑性的關鍵結構，就像神經元之間傳遞信息的 “小觸角”，其穩定性受損與認知功能下降緊密相連。然而，在 AD 發展的不同階段，Aβ1–42對樹突棘的動態影響并不清楚，比如是如何導致樹突棘減少的，在 Aβ 代謝過程中樹突棘又會發生什么變化，這些問題的答案對于理解 AD 發病機制、開發有效治療方法至關重要。
為了攻克這些難題，天津大學天津醫院的研究人員勇挑重擔，開展了一項極具意義的研究。他們利用兩種小鼠模型模擬 AD 的不同階段：一種是通過給年輕小鼠注射 Aβ1–42寡聚體構建的早期 AD 模型，另一種是 APP/PS1 轉基因小鼠代表的晚期 AD 模型。研究人員運用長期體內雙光子顯微鏡技術，對小鼠海馬區樹突棘的可塑性進行觀察，并通過行為學研究驗證樹突棘可塑性變化與認知能力之間的關系。
該研究成果發表在《Experimental Neurology》上，為 AD 的研究開辟了新的方向。研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：一是構建小鼠模型，包括給小鼠注射 Aβ1–42寡聚體建立早期 AD 模型，以及使用 APP/PS1 轉基因小鼠作為晚期 AD 模型；二是利用長期體內雙光子顯微鏡技術，對小鼠海馬區樹突棘進行實時成像觀察；三是采用 Y - maze 測試等行為學實驗方法，評估小鼠的認知能力。
下面詳細介紹研究結果：
- 早期 AD 模型小鼠注射 Aβ1–42后表現出短期空間認知障礙：研究人員在 Aβ1–42注射約兩周后，通過 Y - maze 測試發現，與對照組相比，Aβ1–42處理組小鼠在測試階段進入新臂的次數顯著減少，這表明早期 AD 模型小鼠出現了短期空間記憶缺陷。
- 不同階段 AD 模型小鼠海馬樹突棘均有減少：在早期 AD 模型中，研究人員分別在注射 Aβ1–42后的第三周和第五周進行成像觀察，發現急性 Aβ 暴露導致二級樹突上的樹突棘丟失增加。而在晚期 AD 模型中，從 14 個月齡開始進行為期 4 個月的成像，結果顯示主要影響三級樹突的樹突棘。這說明在 AD 的不同階段，樹突棘的減少呈現出不同的特點。
- 早期 AD 模型小鼠認知功能部分恢復：隨著 Aβ 的代謝，在 Aβ1–42暴露 5 周后，小鼠的認知功能在一定程度上得到恢復。這表明 Aβ 代謝可能促進樹突棘的再生，進而使認知能力有所改善。
研究結論和討論部分意義重大。研究表明，在 AD 發展過程中，樹突棘可塑性受到損害，不同階段均出現樹突棘丟失增加的現象。早期 AD 模型中，Aβ 的神經毒性導致二級樹突樹突棘丟失率增加，而 Aβ 自身代謝可能促進樹突棘再生和認知功能恢復，這提示了早期干預的潛在可能性。如果能在疾病早期阻斷 Aβ 的神經毒性作用，或許可以延緩甚至阻止 AD 的進展。同時，該研究也為理解 Aβ1–42的神經毒性機制提供了新視角，為開發針對 AD 的治療策略奠定了基礎，有望在未來為 AD 患者帶來新的希望，讓他們能夠重新找回失去的記憶和認知能力，提高生活質量。
