《Experimental Neurology》：SDF2L1 downregulation mediates high glucose-caused Schwann cell dysfunction by inhibiting nuclear import of TFEB and CREB
via KPNA3
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糖尿病周圍神經病變（DPN）治療棘手，研究人員探究 SDF2L1 在雪旺細胞中的作用機制。他們發現高糖下 SDF2L1 下調，通過 KPNA3 抑制 TFEB 和 CREB 核轉運，影響細胞自噬和神經營養因子表達。該研究為 DPN 治療提供新方向。
糖尿病，這個現代社會的 “健康殺手”，悄無聲息地影響著無數人的生活。其中，糖尿病周圍神經病變（DPN）作為糖尿病最常見的神經損傷并發癥，更是讓患者苦不堪言。得了 DPN 的患者，常常會感覺手腳麻木、刺痛，就像有無數只小螞蟻在啃咬；肌肉力量也逐漸下降，原本輕松的日�；顒�，如今變得困難重重；更嚴重的情況下，還可能發展成足部潰瘍，甚至面臨截肢的風險。然而，令人遺憾的是，目前醫學上針對 DPN，大多只能緩解癥狀，根本無法從病因上進行有效治療。
雪旺細胞在 DPN 的發展中起著關鍵作用。當糖尿病發生時，雪旺細胞會出現功能障礙，有害的活性氧（ROS）、山梨醇、促炎細胞因子和晚期糖基化終產物（AGE）開始在細胞內堆積，而對神經元和血管至關重要的神經營養因子卻越來越少。這種 “內憂外患” 的局面，嚴重破壞了軸突和微血管，推動著 DPN 的發生和發展。同時，細胞自噬作為細胞內的 “清潔衛士”，在 DPN 患者的雪旺細胞中也受到了極大的影響，關鍵自噬標記物水平下降，細胞內的 “垃圾” 無法及時清理。另外，神經營養因子的減少也對神經元和髓鞘造成了不良影響。
在這樣的背景下，河北醫科大學的研究人員挺身而出，決心揭開 DPN 的神秘面紗，探尋雪旺細胞功能障礙背后的分子機制，為治療 DPN 找到新的突破口。他們以糖尿病小鼠、SDF2L1 基因敲除（KO）小鼠、大鼠雪旺細胞（RSC96）和原代大鼠雪旺細胞（PRSC）為研究對象，深入探索基質細胞衍生因子 2 樣 1（SDF2L1）在雪旺細胞中的表達、功能及分子機制。
研究發現，高糖處理 RSC96 細胞后，SDF2L1 在 48 小時和 72 小時顯著下調，在 RSC96 和 PRSC 細胞的 mRNA 和蛋白質水平以及 1 型和 2 型糖尿病小鼠的坐骨神經中都得到了驗證。功能研究顯示，敲低 RSC96 細胞中的 SDF2L1 會抑制 LC3-II、P62、腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）和胰島素樣生長因子（IGF）的表達，體內 SDF2L1 基因敲除同樣會降低 C57BL/6J 小鼠坐骨神經中這些蛋白的表達，并導致神經傳導速度和動作電位幅度下降。
進一步研究發現，SDF2L1 敲低會顯著降低 RSC96 細胞中核轉運蛋白 α3（KPNA3）的表達。過表達 KPNA3 能夠改善 SDF2L1 下調導致的 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的減少。而且，KPNA3 會影響轉錄因子 TFEB 和 CREB 的核轉運。在體內，過表達 KPNA3 能夠逆轉 SDF2L1 基因敲除導致的 TFEB 和 CREB 核聚集減少，以及 LC3、P62、BDNF 和 NGF 的表達下降。
該研究成果發表在《Experimental Neurology》上，為理解 DPN 的發病機制提供了新的視角，也為開發治療 DPN 的新方法指明了方向，有望為 DPN 患者帶來新的希望。
研究人員開展研究時，主要運用了以下關鍵技術方法：首先，利用 RNA 測序技術分析高糖處理的 RSC96 細胞基因表達變化；其次，通過蛋白質免疫印跡技術檢測相關蛋白的表達水平；再者，構建基因敲除小鼠模型，在體內研究相關基因和蛋白的功能變化。
SDF2L1 在高糖刺激細胞及糖尿病小鼠坐骨神經中的表達下調
研究人員分析高糖處理 48 小時和 72 小時的 RSC96 細胞 RNA 測序數據，發現 SDF2L1 mRNA 顯著下降。隨后在 RSC96 和 PRSC 細胞的 mRNA 和蛋白質水平，以及 1 型和 2 型糖尿病小鼠的坐骨神經中，都進一步證實了高糖會抑制 SDF2L1 的表達。
SDF2L1 對細胞自噬和神經營養因子表達的影響
敲低 RSC96 細胞中的 SDF2L1，抑制了 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的表達。在 C57BL/6J 小鼠體內敲除 SDF2L1 基因，同樣降低了坐骨神經中這些蛋白的表達，還導致神經傳導速度和動作電位幅度下降。這表明 SDF2L1 對細胞自噬和神經營養因子表達至關重要。
KPNA3 在 SDF2L1 調控中的作用
蛋白質組學分析和生物學實驗表明，SDF2L1 敲低顯著降低 RSC96 細胞中 KPNA3 的表達。在體外實驗中，過表達 KPNA3 能夠改善 SDF2L1 下調導致的 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的減少。這說明 KPNA3 是 SDF2L1 的關鍵下游靶點，介導了 SDF2L1 對細胞自噬和神經營養因子表達的調控。
KPNA3 對 TFEB 和 CREB 核轉運的影響
研究發現，KPNA3 會影響 RSC96 細胞中轉錄因子 TFEB 和 CREB 的核轉運。在體內實驗中，過表達 KPNA3 能夠逆轉 SDF2L1 基因敲除導致的 TFEB 和 CREB 核聚集減少，以及 LC3、P62、BDNF 和 NGF 的表達下降。這揭示了 KPNA3 通過調節 TFEB 和 CREB 的核轉運，影響細胞自噬和神經營養因子的表達。
研究結論表明，高糖處理的雪旺細胞中，SDF2L1 表達下降，通過下調 KPNA3，阻礙 TFEB 和 CREB 的核轉運，進而抑制細胞自噬和神經營養因子的表達。這一發現為理解糖尿病周圍神經病變的發病機制提供了重要線索，也為開發新的治療策略提供了潛在的靶點。
在討論部分，研究人員提到內質網伴侶在胰島素抵抗和 2 型糖尿病發展中的重要作用，與本研究中 SDF2L1 這種內質網相關分子伴侶在糖尿病周圍神經病變中的作用相互呼應，進一步強調了細胞內分子調控機制在糖尿病相關疾病中的復雜性和重要性。未來，有望基于這些發現，開發出針對糖尿病周圍神經病變的特異性治療方法，改善患者的生活質量，減輕患者的痛苦。
