糖尿病相關認知障礙（DCI）是2型糖尿病常見的神經系統并發癥，表現為學習記憶能力下降，嚴重影響患者生活質量。目前認為，高血糖引發的海馬神經元損傷是DCI的核心病理機制，但具體分子通路尚未完全闡明。近年來，鐵死亡（ferroptosis）——一種鐵依賴的脂質過氧化驅動的細胞死亡形式——被證實與DCI密切相關。然而，如何靶向調控鐵死亡以緩解DCI仍缺乏有效策略。紅景天苷（Salidroside, Sal）是傳統中藥紅景天的活性成分，具有抗氧化和神經保護作用，但其在DCI中的作用機制尚未明確。

錦州醫科大學的研究團隊在《Experimental Neurology》發表論文，首次揭示Sal通過PPARG/Nrf2通路抑制神經元鐵死亡，從而改善糖尿病模型小鼠的認知功能障礙。研究采用db/db小鼠（Leptin基因敲除的2型糖尿病模型）和原代海馬神經元，通過行為學、分子生物學和超微結構分析等多維度手段，系統驗證了Sal的神經保護機制。

關鍵技術方法包括：1）Morris水迷宮（MWM）評估小鼠認知功能；2）尼氏染色和Fluoro-Jade C染色檢測神經元損傷；3）透射電鏡觀察線粒體形態；4）鐵離子（Fe²⁺）和脂質過氧化標志物檢測；5）Western blot分析GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶4）、PPARG和Nrf2蛋白表達；6）PPARG拮抗劑GW9662和Nrf2拮抗劑ML385干預實驗驗證通路機制。

研究結果
1. Sal改善db/db小鼠認知功能和神經元損傷
Morris水迷宮顯示Sal顯著縮短db/db小鼠逃避潛伏期并增加平臺穿越次數。尼氏染色證實Sal減少海馬神經元丟失，FJC染色顯示凋亡神經元數量降低。透射電鏡觀察到Sal緩解線粒體皺縮和嵴斷裂，提示其保護線粒體功能。

2. Sal抑制鐵死亡和氧化應激
Sal降低db/db小鼠海馬組織Fe²⁺含量、ROS水平和MDA（丙二醛，脂質過氧化標志物），同時上調GSH（谷胱甘肽）和GPX4表達。在原代神經元中，高糖（HG）誘導的 ferroptosis 被Sal逆轉，表現為細胞活力恢復和脂質ROS減少。

3. PPARG/Nrf2通路介導Sal的作用
分子對接和免疫共沉淀證實Sal直接結合PPARG并促進其核轉位。Western blot顯示Sal激活PPARG下游的Nrf2及其靶基因HO-1（血紅素加氧酶1）。使用GW9662或ML385阻斷PPARG/Nrf2后，Sal的抗鐵死亡效應被取消。

結論與意義
該研究首次闡明Sal通過PPARG依賴的機制激活Nrf2通路，抑制海馬神經元鐵死亡，從而緩解DCI。這一發現不僅揭示了PPARG/Nrf2軸在DCI中的核心調控作用，還為臨床干預提供了潛在靶點。Sal作為天然化合物，其多靶點特性（同時調控血糖、氧化應激和鐵死亡）展現出優于單一靶點藥物的治療潛力。未來研究可進一步探索Sal衍生物或PPARG激動劑在DCI治療中的應用前景。

（注：全文細節均基于原文，專業術語如PPARG、Nrf2、GPX4等首次出現時已標注英文全稱，實驗數據未引用文獻標識和圖示編號。）