《Experimental Neurology》：Biphasic changes in hippocampal granule cells after traumatic brain injury
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創傷性腦損傷（TBI）嚴重影響健康，其引發的認知障礙機制不明。研究人員探究 TBI 對小鼠齒狀回（DG）顆粒細胞（GCs）興奮性及突觸電流影響。結果發現 sEPSCs 頻率呈雙相變化，這有助于理解 TBI 病理，為治療提供方向。
在生活中，頭部受傷的情況并不罕見，而創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury，TBI）更是全球范圍內導致發病和死亡的重要原因。每年，都有數以百萬計的人受到 TBI 的影響，它不僅會在受傷后不久引發多種組織病理學和行為學后果，還可能在數月甚至數年后持續存在慢性癥狀，嚴重影響患者的生活質量。
TBI 發生后，大腦會經歷復雜的變化。最初的機械損傷會觸發急性期，伴隨著神經炎癥、氧化應激、興奮性毒性和神經膠質增生等一系列反應。隨后進入的亞急性期，神經元的過度興奮成為常見問題，這可能引發癲癇樣活動甚至癲癇發作，還與記憶喪失、學習障礙、感覺運動功能和人格改變等神經心理癥狀密切相關。
海馬體，這個在學習、記憶和更高認知功能中起著關鍵作用的大腦區域，在 TBI 中尤其脆弱。其內部的齒狀回（Dentate Gyrus，DG）顆粒細胞（Granule Cells，GCs）原本像忠誠的 “衛士”，通過過濾過度或異常的輸入活動來防止病理性的過度興奮。但在 TBI 的影響下，這些顆粒細胞的爆發活動和突觸效能發生改變，進而在電路、大腦活動模式和行為水平上引發一系列問題。
此前，雖然對 TBI 的研究已經取得了一些進展，但仍存在許多未解之謎。比如，TBI 對顆粒細胞興奮性和興奮性突觸活動在不同時間階段的具體影響尚不明確。為了深入探索這些問題，來自國外的研究人員開展了一項重要研究，相關成果發表在《Experimental Neurology》雜志上。
研究人員為了更準確地研究 TBI 對顆粒細胞的影響，采用了多種先進的技術方法。首先，他們建立了 TBI 小鼠模型，通過控制皮質撞擊（Controlled Cortical Impact，CCI）的方法模擬 TBI，同時設置了假手術組和僅接受麻醉的對照組。然后，對小鼠進行大腦切片制備，獲取包含背內側海馬體的切片。接著，運用全細胞記錄技術記錄顆粒細胞的電生理信號。此外，還使用了主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和 Lempel-Ziv 復雜度（Lempel-Ziv Complexity，LZC）分析等方法，對數據進行深入分析。
下面來看具體的研究結果：
- 被動膜特性與內在興奮性：研究發現，在手術后的 3 天、15 天和 4 個月這三個時間點，所有組的基礎興奮性沒有隨著時間發生變化，靜息膜電位（Resting Membrane Potential，RMP）、膜時間常數 tau 和膜輸入電阻在各時間點都保持相似。通過體細胞電流注射實驗表明，假手術組在各個時間點每個電流步長激發的動作電位（Action Potential，AP）數量較少，而 TBI 對引發動作電位所需的最小電流（rheobase）沒有影響。
- 膜和 AP 特性的詳細分析：研究人員計算了包括 AP 振幅、持續時間和速度等在內的 15 個變量，并利用 PCA 進行降維分析。結果發現，在不同時間點，TBI 組和假手術組的神經元與對照組相比，多個變量存在顯著差異。例如，在 3 天時間點，TBI 組的 AP 振幅、AP 超射高于對照組，首次 AP 的時間更長，AHP 振幅低于對照組；15 天時間點，TBI 組的 AP 半寬度、振幅、超射、AHP 振幅、閾值和 ΔVt 高于對照組；4 個月時間點，TBI 組的 AHP 持續時間低于對照組和假手術組 。
- 自發興奮性突觸活動：TBI 對顆粒細胞的自發興奮性突觸活動產生了顯著影響。對照組細胞的 sEPSCs 頻率隨著時間自然下降，而 TBI 組則呈現出明顯的雙相變化，即早期（3 天至 15 天）顯著降低，后期（15 天至 4 個月）顯著增加，假手術組的 sEPSC 頻率在整個過程中保持穩定 。通過 LZC 分析發現，對照組和假手術組的復雜性隨時間自然增加，而 TBI 組則在 15 天增加，4 個月降低，且 sEPSC 頻率與復雜性之間存在強烈的負相關。此外，TBI 組在 15 天和 4 個月時，sEPSC 信號的復雜性低于對照組 。
在討論部分，研究人員指出，他們的研究表明 TBI 和假手術對 DG 中 GCs 的被動膜特性和 AP 產生閾值可能沒有長期影響，TBI 誘導的是多種隨時間變化的細微改變。TBI 后 GCs 的雙相反應表明，傳入輸入的模式，而非僅僅頻率，可能導致與 TBI 相關的慢性過度興奮。雖然研究無法確定雙相變化與特定事件的因果關系，但谷氨酸和 GABA 等神經遞質的變化可能與之相關。
這項研究具有重要意義，它幫助我們更深入地理解了 TBI 后 DG 中突觸活動的細微變化，尤其是其時間動態變化，這些變化可能是 TBI 慢性期病理長期改變的重要因素。這為進一步研究 TBI 的發病機制和開發有效的治療方法提供了關鍵線索，有望為 TBI 患者帶來新的希望。
