在神經退行性疾病研究領域，阿爾茨海默病(AD)與代謝紊亂的關聯一直是熱點問題。盡管已知高膽固醇血癥是AD的共病，但其如何通過影響腦內免疫細胞功能來加劇病理進程仍不明確。更矛盾的是，既往研究對西方飲食(WD)是否增加Aβ沉積存在爭議，而低密度脂蛋白受體(LDLR)在AD中的作用機制也亟待闡明。

為破解這些難題，來自美國俄亥俄州立大學的研究團隊設計了一項創新性研究。他們構建了兩種轉基因小鼠模型：攜帶人類APP^NL-G-F突變(簡稱AK)的AD模型，以及同時缺失LDLR基因的APP^NL-G-F;LDLR^?/?(AL^KO)復合模型。通過給6月齡小鼠喂食2個月高脂高膽固醇的西方飲食，模擬人類代謝紊亂狀態，系統研究了外周血脂異常對AD病理的影響機制。這項發表在《Experimental Neurology》的重要研究，首次揭示了高膽固醇血癥通過重編程小膠質細胞脂質組和線粒體功能，削弱其清除Aβ能力的新機制。

研究采用多組學聯用策略：通過ELISA定量不同溶解性的Aβ亞型；免疫熒光標記Thioflavin S(硫磺素S)區分致密/彌散斑塊；磁分選技術分離原代小膠質細胞進行轉錄組測序(RNA-seq)；超高效液相色譜-高分辨質譜(UPLC-HRMS)進行脂質組學分析；結合開放曠場、新物體識別和巴恩斯迷宮等行為學測試評估認知功能。

【西方飲食誘發外周血脂異常但未改變腦脂質譜】
研究發現WD使AK小鼠血清總膽固醇升高1.3倍，而AL^KO小鼠增幅達2.5倍，主要表現為低密度脂蛋白(LDL)升高。但腦組織膽固醇和甘油三酯水平不受影響，證實外周與中樞脂代謝的獨立性。

【外周高血脂減少Aβ斑塊致密性】
ELISA顯示AL^KO+WD組不溶性Aβ(胍鹽提取組分)降低40%。硫磺素S染色證實其致密斑塊面積減少60%，斑塊數量減少45%，且ThioS/Aβ比值顯著下降，提示斑塊結構松散。

【飲食與LDLR缺失協同損害小膠質細胞應答】
免疫熒光顯示AL^KO+WD組斑塊周圍小膠質細胞(Iba1⁺)聚集減少55%，疾病相關小膠質細胞(DAM)標志物MHC II和Lgals3表達分別下調42%和38%。核標記PU.1定量顯示斑塊區小膠質細胞比例下降65%。

【代謝紊亂的分子機制】
RNA-seq揭示WD顯著抑制翻譯相關通路(EiF4a2、Rpl11等下調)，線粒體氧化磷酸化基因(Cox7c、Ndufa5等)表達降低，而神經炎癥通路(TNF、NF-κB)激活。脂質組學發現促炎脂質如神經酰胺(Cer)、溶血磷脂酰膽堿(LPC)增加2-3倍，而神經保護性N-乙酰乙醇胺(NAE)減少50%。

【行為學異�！�
曠場實驗顯示WD使小鼠中心區域停留時間減少55%，新物體識別測試中探索時間下降40%。巴恩斯迷宮提示AL^KO+WD組尋找目標孔延遲增加2倍，錯誤次數提高80%。

這項研究首次系統闡釋了"外周-中樞"交互作用的新范式：雖然WD不改變腦內膽固醇水平，但通過循環LDL升高誘導小膠質細胞脂質重構，導致線粒體功能障礙和蛋白質合成受阻，進而削弱其 compaction(致密化)Aβ斑塊的能力。尤為重要的是，研究發現LDLR缺失與WD具有協同效應，提示LDLR不僅是脂質轉運載體，更是維持小膠質細胞免疫功能的關鍵分子。

該研究的臨床意義在于：為AD的代謝干預提供了精準靶點——調節小膠質細胞脂質代謝或可恢復其清除Aβ能力；解釋了降膽固醇藥物可能延緩AD進展的機制；提示監測外周Cer/LPC水平或可作為AD風險預警指標。未來研究可進一步探索如何通過調控特定脂質物種來逆轉小膠質細胞功能障礙，為開發"代謝-免疫"聯合治療策略奠定基礎。