《Experimental Gerontology》：Mitigation of learning and memory impairment caused by acute total sleep deprivation through OX1R/OX2R-mediated hippocampal neurogenesis in rats
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睡眠剝奪（SD）可致學習記憶障礙，可能與海馬神經發生相關。研究人員通過慢病毒轉染下調大鼠食欲素受體功能，建立 72 小時 SD 模型，發現下調 OX1R/OX2R 可減輕 SD 所致認知損傷并保護海馬神經發生，為 SD 干預提供新方向。
睡眠是維持人類認知功能的重要生理過程，然而現代社會中睡眠剝奪（SD）現象日益普遍，由此引發的學習記憶障礙等健康問題備受關注。目前研究表明，SD 導致的認知損傷可能與海馬神經發生減少密切相關，但具體機制尚不明確，且針對急性 SD 所致學習記憶損傷的有效干預手段有限。在此背景下，山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）的研究團隊開展了相關研究，旨在探討食欲素受體（OX1R/OX2R）介導的海馬神經發生在 SD 所致認知損傷中的作用，該研究成果發表在《Experimental Gerontology》。
研究人員主要采用了以下關鍵技術方法：通過慢病毒載體轉染技術下調大鼠海馬 CA1 區 OX1R/OX2R 表達；利用睡眠剝奪 chamber 建立 72 小時急性 SD 大鼠模型；運用 Y 迷宮和 Morris 水迷宮實驗評估大鼠學習記憶能力；通過 BrdU-NeuN 免疫熒光染色檢測海馬齒狀回（DG）神經發生情況；采用 Western blotting 檢測 ERK1/2和 PLCβ1 蛋白表達水平。
4.1 急性完全性 SD 對下丘腦食欲素 - A 表達的影響
通過免疫組織化學染色發現，72 小時 SD 后，大鼠下丘腦食欲素 - A 陽性神經元數量顯著增加，提示 SD 可激活食欲素系統。
4.2 慢病毒轉染后食欲素受體表達降低
體外和體內實驗均證實，慢病毒轉染可顯著下調海馬組織中 OX1R/OX2R 的 mRNA 和蛋白表達，成功建立 OX1R/OX2R 功能下調的大鼠模型。
4.3 下調 OX1R/OX2R 功能減輕急性 SD 對大鼠學習記憶的損傷
行為學實驗表明，SD 組大鼠在 Y 迷宮和 Morris 水迷宮中的表現顯著受損，而 OX1R/OX2R 功能下調的 OXR-SD 組大鼠學習記憶損傷明顯減輕，且隨著睡眠恢復時間延長，認知功能逐漸改善。
4.4 下調 OX1R/OX2R 功能影響急性 SD 誘導的海馬神經元成熟和遷移
免疫熒光染色顯示，SD 導致海馬 DG 區 BrdU+、BrdU+DCX+和 BrdU+NeuN+陽性細胞數量減少，而 OXR-SD 組陽性細胞數量顯著增加，表明下調 OX1R/OX2R 可促進海馬神經發生和神經元成熟。
4.5 下調海馬 OX1R/OX2R 功能抑制 ERK 信號通路激活
Western blotting 結果顯示，SD 組海馬組織中磷酸化 ERK1/2（p-ERK1/2）和 PLCβ1 蛋白表達顯著升高，而 OXR-SD 組表達水平明顯降低，提示 OX1R/OX2R 可能通過調控 ERK1/2通路影響海馬神經發生和認知功能。
研究結論表明，72 小時急性 SD 可通過激活 OX1R/OX2R 介導的 PLCβ1/ERK1/2信號通路，抑制海馬 DG 區神經發生，進而導致學習記憶障礙。下調 OX1R/OX2R 功能可減輕 SD 所致的認知損傷，其機制可能與保護海馬神經發生和抑制 ERK1/2通路過度激活有關。該研究不僅揭示了 SD 所致認知損傷的新機制，還為臨床干預 SD 相關認知障礙提供了潛在靶點，即通過調控食欲素受體及其下游信號通路，有望開發出新型治療策略，為睡眠剝奪人群的認知健康保護提供了重要理論依據。
