《Experimental Eye Research》：Melatonin ameliorates retinal neurovascular degeneration in Rd1 mice by inhibiting oxidativestress
編輯推薦：
視網膜色素變性（RP）患者存在視網膜血管功能障礙等問題。研究人員以 Rd1 小鼠為模型，探究褪黑素（MLT）對其視網膜神經血管變化的影響。結果發現 MLT 可改善視網膜血管密度等。這為 RP 治療提供了新的潛在途徑。
在眼科疾病的研究領域中，視網膜色素變性（Retinitis pigmentosa，RP）一直是困擾醫學界的難題。RP 是一種遺傳性視網膜疾病，患者起初會出現周邊視力下降和夜盲癥狀，隨著病情發展，中心視力也會受到嚴重影響。這主要是因為 RP 患者的視桿光感受器會逐漸退化，之后視錐光感受器也會出現功能障礙。目前已經發現超過 95 個基因或遺傳位點與常染色體顯性、常染色體隱性以及 X 連鎖的 RP 相關。而且，RP 患者在病情進展過程中，視網膜血管功能會出現明顯異常，眼部血流量減少。研究表明，視網膜血流量的減少、光感受器的退化以及視網膜組織周圍氧環境的變化之間存在著緊密聯系。
Rd1 小鼠作為研究人類 RP 的重要模型，其視網膜光感受器會快速退化。這主要是由于其視桿 cGMP - 磷酸二酯酶 β 亞基發生突變，導致 cGMP 在視網膜中積累，進而引發一系列反應，最終致使視桿細胞因鈣超載而迅速死亡。這種基因突變不僅會造成光感受器退化，還與視網膜血管的退化密切相關。
在眾多可能的治療方向中，褪黑素（Melatonin，MLT）引起了研究人員的關注。MLT 主要由松果體分泌，在一些哺乳動物的視網膜中也有少量分泌。它在對抗神經退行性疾病、衰老以及線粒體紊亂等方面發揮著關鍵作用，能夠調節氧化應激、炎癥、細胞凋亡和衰老等過程。在與氧化應激相關的視網膜疾病，如年齡相關性黃斑變性和糖尿病性視網膜病變中，MLT 也展現出了強大的抗氧化作用。
基于此，中山眼科中心的研究人員開展了一項關于 MLT 對 Rd1 小鼠視網膜神經血管變化影響的研究，旨在探究 MLT 作為抗氧化劑治療視網膜變性的潛力。該研究成果發表在《Experimental Eye Research》雜志上。
研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：一是利用視網膜平片技術評估視網膜血管的改變；二是通過冰凍切片和視網膜電圖（Electroretinography，ERG）檢測神經和功能變化；三是在體外實驗中，用 MLT 處理人視網膜微血管內皮細胞（Human Retinal Microvascular Endothelial Cells，HRMECs），以對抗過氧化氫（H?O?）誘導的氧化應激，并對細胞功能、凋亡、氧化應激和炎癥標志物進行分析。
緩解 Rd1 小鼠視網膜血管退化
研究人員通過視網膜平片技術對小鼠視網膜血管進行觀察。在出生后第 7 天（P7），Rd1 小鼠和野生型（Wild Type，WT）小鼠的血管密度并無明顯差異。然而，在 P14 和 P21 時，WT 小鼠的淺層和深層視網膜血管密度均高于 Rd1 小鼠。到 P21 時，兩者在這兩個層面的血管密度差異具有統計學意義。而經過 MLT 處理后，Rd1 小鼠在 P14 和 P21 時的深層和淺層視網膜血管密度都有顯著改善，雖然未能完全恢復到 WT 小鼠的水平，但也表明 MLT 對緩解 Rd1 小鼠視網膜血管退化有積極作用。
褪黑素的其他保護作用
除了對視網膜血管的影響，研究還發現 MLT 對光感受器退化、氧化應激和炎癥都有一定的保護作用。在體內實驗中，MLT 處理能夠部分保留視網膜的功能。在體外實驗中，用 MLT 處理 HRMECs 后，細胞內活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平降低，細胞功能異常得到緩解，細胞死亡減少。這說明 MLT 在體內外都能發揮保護作用，減輕氧化應激帶來的損傷。
研究表明，腹腔注射 MLT 能夠減緩 Rd1 小鼠的血管和神經退化，主要機制是降低氧化應激水平。這一研究成果意義重大，限制氧化和炎癥反應可能為視網膜變性患者帶來實質性的益處，有望預防或減少視網膜血管的細胞凋亡。因此，MLT 以及對氧化應激的調控為 RP 的治療提供了有前景的方向。這不僅為深入了解視網膜變性疾病的發病機制提供了新的視角，也為開發新的治療方法奠定了基礎，對未來眼科臨床治療具有重要的指導意義。
