阿爾茨海默�。ˋD）作為全球最常見的神經退行性疾病，其病理機制復雜且缺乏有效治療手段。近年來，神經炎癥與細胞程序性死亡（如細胞焦亡）的關聯成為研究熱點，但其中關鍵分子調控網絡仍不明確。尤其令人困惑的是，半胱天冬酶家族成員caspase-8在AD中的表達模式及其與細胞焦亡的關系尚未系統闡明。細胞焦亡是一種依賴Gasdermin蛋白家族（如GSDME）的炎性細胞死亡方式，其過度激活可能導致神經元的不可逆損傷。

為解決這一科學問題，中國研究人員通過整合多組學數據和細胞實驗，首次揭示了caspase-8/caspase-3/GSDME軸在AD中的核心作用。研究團隊從GEO數據庫獲取AD患者腦組織轉錄組數據（GSE48350和GSE118553），利用GEO2R篩選差異基因，并通過人類蛋白質圖譜（HPA）數據庫驗證表達模式。在細胞模型中，采用RT-qPCR和Western blot檢測靶蛋白表達，結合基因敲除技術明確caspase-8對caspase-3激活及GSDME剪切的影響。

數據采集
研究基于GPL570和GPL10558平臺獲取AD患者與健康對照的腦組織轉錄組數據，通過GeneCards篩選出細胞焦亡相關基因集。

AD差異基因鑒定
生物信息學分析顯示AD組與對照組存在顯著基因表達差異，PCA分析證實兩組樣本可明確區分，其中caspase-8（CASP8）表達顯著上調。

討論
研究發現caspase-8通過激活caspase-3促進GSDME剪切，觸發細胞焦亡并釋放IL-1β/IL-18等促炎因子。該機制解釋了AD中神經炎癥持續放大的分子基礎，且caspase-8敲除可顯著減輕病理表型。

結論
該研究系統闡明了caspase-8在AD中通過caspase-3/GSDME通路驅動細胞焦亡的級聯反應：caspase-8上調→caspase-3激活→GSDME剪切→細胞膜穿孔→炎性因子釋放→神經元死亡。這一發現不僅填補了AD炎癥調控機制的理論空白，更為開發靶向caspase-8的神經保護策略提供了實驗依據。由于caspase-8處于調控網絡上游，其抑制劑可能具有更廣泛的神經保護作用，這對開發AD聯合治療方案具有重要指導價值。