KLHL 蛋白家族具有保守的 BTB、BACK 和 Kelch 結構域。BTB/POZ 結構域促進 Cullin3 結合和蛋白二聚化；BACK 結構域連接其他兩個區域，其突變與人類疾病有關；Kelch 結構域形成 β- 螺旋槳結構，負責底物識別。這些結構域使 KLHL 蛋白成為 Cullin 3-RING 連接酶（CRL3）的底物適配體，參與泛素 - 蛋白酶體系統（UPS），調節蛋白質降解，維持細胞內穩態 。同時，KLHL 蛋白還通過非蛋白酶體降解機制調節蛋白質穩態。

KLHL2 在大腦中高度表達，參與神經元和少突膠質細胞的過程延伸和形態分化，通過與粘著斑激酶（FAK）和 Fyn 相互作用，調節肌動蛋白重塑。KLHL12 通過與 Dishevelled（DVL）蛋白相互作用，調節 Wnt/β-catenin 通路，影響細胞命運和極性，還參與膠原蛋白分泌。KLHL21 泛素化微管相關蛋白 EB1，促進粘著斑解聚和細胞骨架重組，同時調節 IKKβ 活性，參與炎癥反應調節。KLHL23 與 vinculin 和 paxillin 相互作用，促進肌動蛋白應力纖維形成和維持細胞粘附 。

KLHL2 和 KLHL3 通過與 WNK 激酶相互作用，調節血管收縮和血壓。KLHL2 靶向 WNK3 進行降解，影響血管平滑肌細胞對血管緊張素 II（Ang II）的敏感性；KLHL3 靶向 WNK1 和 WNK4 進行泛素化和降解，調節腎臟中鈉和氯的運輸，維持體液和電解質平衡 。

KLHL19（Keap1）在氧化應激反應中起關鍵作用。在生理條件下，它與 Nrf2 結合，促進 Nrf2 的泛素化和降解，阻止其進入細胞核啟動抗氧化反應元件（ARE）相關基因的轉錄。在氧化應激時，KLHL19 與 Nrf2 的相互作用被破壞，Nrf2 進入細胞核，激活抗氧化基因的轉錄，提供細胞保護 。

KLHL4 與 p53 相互作用，增強 p53 的轉錄激活，促進 p21^WAF1/CIP1途徑，調節細胞周期。KLHL9、KLHL13 和 KLHL21 參與有絲分裂過程，調節 Aurora B 的泛素化和定位，確保染色體正確附著和分離。KLHL15 通過靶向 CtIP 進行泛素化和降解，維持基因組穩定性，調節 DNA 修復途徑的平衡。KLHL18 靶向 Aurora A 激酶進行泛素化和降解，確保有絲分裂的正確進行，同時在視網膜光感受器細胞中調節光敏感性。KLHL19 在肝臟再生過程中調節細胞周期，其缺失會導致 S 期進入延遲和有絲分裂進程紊亂。KLHL22 通過泛素化 Polo 樣激酶 1（PLK1），調節有絲分裂紡錘體組裝檢查點（SAC）的激活 。

KLHL9 在免疫細胞抗諾如病毒感染過程中起重要作用，其缺失會導致免疫細胞對諾如病毒感染的控制能力下降。KLHL9/KLHL13 復合物還靶向線粒體蛋白 IMMT 進行泛素化，調節線粒體活性氧（mtROS）水平，影響細胞內穩態和細菌感染過程。此外，該復合物還降解 IRS1，影響胰島素信號通路和胰島素抵抗 。
KLHL19 通過調節氧化應激和維持氧化還原平衡，參與細胞衰老和應激反應。它與 IKKβ 相互作用，促進其降解，抑制 NF-κB 信號通路，影響細胞存活。KLHL20 靶向死亡相關蛋白激酶 1（DAPK1）進行泛素化和降解，抑制細胞凋亡和自噬，其作用受干擾素（IFN）-α 和 IFN-γ 調節。KLHL39 通過抑制 KLHL20 與底物的相互作用，穩定 PML 和 DAPK1，發揮腫瘤抑制作用 。

KLHL6 在 B 細胞發育和存活中起關鍵作用，其缺失會導致 B 細胞成熟和免疫反應受損。KLHL10 在精子發生過程中至關重要，其突變會導致男性不育。KLHL14 在神經元和 B 細胞發育中具有雙重作用，參與限制軸突延伸和調節 B 細胞分化 。
KLHL31 和 KLHL30 參與骨骼肌發育。KLHL31 通過調節 Wnt/β-catenin 信號通路，降解 Filamin-C（FlnC），維持骨骼肌完整性；KLHL30 促進成肌細胞融合和肌管形成，調節肌生成轉錄因子。KLHL40 和 KLHL41 穩定肌節蛋白，如 Nebulin 和 Lmod3，對維持肌肉結構和功能至關重要，其突變會導致肌肉疾病。KLHL42 作為促纖維化因子，促進細胞外基質沉積和成纖維細胞激活，參與組織纖維化過程 。

KLHL2、KLHL3 和 Cul3 的突變與家族性高鉀血癥性高血壓（FHHt）或假性低醛固酮血癥 II 型（PHAII）相關。這些突變導致 WNK 激酶降解受損，腎鈉氯共轉運體（NCC）過度激活，引起高血壓 。
KLHL4 的突變與 X 連鎖腭裂（CPX）有關，但具體作用機制尚待進一步研究。KLHL7 的突變導致常染色體顯性視網膜色素變性（adRP），其 BACK 結構域突變影響 E3 連接酶活性，導致非泛素化蛋白質積累，引起視網膜變性 。
KLHL24 的功能獲得性突變導致皮膚脆性和大皰性表皮松解癥（EB），同時影響心肌細胞中 desmin 的降解，導致擴張型心肌病。KLHL26 的突變與 Ebstein 畸形（EA）和左心室心肌致密化不全（LVNC）相關，可能參與心臟發育和結構完整性的維持 。

KLHL5 的失調導致 Akt、RhoA、MCL1 和 STAT3 等蛋白積累，促進多種癌癥的發生和轉移。KLHL6 在 B 細胞惡性腫瘤中具有復雜作用，在慢性淋巴細胞白血�。–LL）中作用不明確，在彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）中作為腫瘤抑制因子 。
KLHL7 的過表達與乳腺癌和肝細胞癌的不良預后相關，它通過降解腫瘤抑制蛋白 RASA2 和 p53，促進腫瘤進展。KLHL12 在肝癌中，由于超級潛能癌癥干細胞（spCSCs）上調 Dsh 蛋白，繞過其介導的降解，激活 Wnt 通路，促進腫瘤生長 。
KLHL14 在不同癌癥中作用不同，在惡性間皮瘤、甲狀腺癌和 DLBCL 中作為腫瘤抑制因子，但在非功能性垂體神經內分泌腫瘤（PitNETs）中，其與 E-cadherin 的核共定位與腫瘤侵襲性增加相關。KLHL16 通過促進 p16 和 NF-κB 的泛素化和降解，抑制頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）細胞存活，增強化療敏感性 。
KLHL18 在非小細胞肺癌（NSCLC）中作為腫瘤抑制因子，靶向 PI3K-p85 和 PD-L1 進行降解，抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，增強免疫檢測。KLHL19 在 NSCLC 和肝癌中抑制腫瘤生長和遷移，靶向 IKKβ、SOX9 和 Myosin 9b 進行降解 。
KLHL20 通過降解 PML 和 DAPK1，支持腫瘤細胞存活；KLHL39 則通過穩定 PML 和 DAPK1，對抗 KLHL20 的促腫瘤作用。KLHL21 在不同腫瘤中作用不同，在肝癌和膽管癌中可能作為癌基因，在子宮內膜腫瘤和膀胱癌中其表達下調與不良預后相關 。
KLHL22 在結直腸癌（CRC）中作為腫瘤抑制因子，調節上皮 - 間質轉化（EMT），但在乳腺癌和惡性黑色素瘤中，其過表達導致 DEPDC5 降解，激活 mTORC1 通路，促進腫瘤生長。KLHL23 在肝癌、胰腺癌和胃癌中，其低表達與腫瘤侵襲、轉移和不良預后相關 。
KLHL25 通過調節 ATP - 檸檬酸裂解酶（ACLY）的降解，抑制肺癌細胞增殖和腫瘤生長。KLHL29 通過降解 DDX3X，使 CCND1 mRNA 不穩定，導致細胞周期停滯，其在三陰性乳腺癌（TNBC）中的下調支持腫瘤生長和化療耐藥 。
KLHL37 在多種癌癥中發揮作用，通過調節肌動蛋白細胞骨架組織，影響腫瘤生長、遷移和預后。KLHL38 在 NSCLC 中過表達導致腫瘤抑制蛋白 PTEN 降解，激活 PI3K/Akt 通路，促進腫瘤生長。KLHL42 在 MYC 高表達的癌癥中，促進 pRB1 的泛素化和降解，導致細胞周期失控，使 TNBC 對 CDK4/6 抑制劑產生耐藥性 。

KLHL1 參與調節神經元電壓門控鈣通道，其下調會影響鈣內流調節、神經遞質釋放和突觸可塑性，與阿爾茨海默病和帕金森病的發病機制相關。KLHL11 與副腫瘤性神經系統綜合征（PNS）相關，患者常產生 KLHL11 特異性自身抗體，與副腫瘤性菱形腦炎的發生高度相關 。
KLHL14 與 TorsinA 相互作用，其與 TorsinA 的結合受 TorsinA 突變影響，可能參與肌張力障礙的發病機制。KLHL15 促進神經元中 doublecortin（DCX）的下調，其失調會影響神經發育過程，導致智力殘疾和其他發育障礙 。
KLHL16 對維持神經元細胞骨架完整性至關重要，其突變會導致巨軸突神經�。℅AN），引起異常軸突腫脹和進行性神經病變。KLHL17 參與調節谷氨酸受體的表達，其缺失會導致神經元中鈣內流增加，與嬰兒痙攣癥和自閉癥譜系障礙等神經系統疾病相關 。

針對 KLHL 蛋白的治療干預策略主要包括開發小分子抑制劑、肽基抑制劑、蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）和分子膠，以及進行高通量篩選。小分子抑制劑可阻斷 KLHL 蛋白與底物的相互作用，穩定關鍵細胞調節因子，如針對 KLHL20 的抑制劑可用于癌癥治療，干擾 Keap1-Nrf2 相互作用的小分子可增強抗氧化防御 。
肽基抑制劑可模擬底物結合基序，與 KLHL 蛋白競爭結合天然靶點，如針對 KLHL3 的肽可用于治療 PHAII，針對 KLHL12 的肽可用于調節癌癥中的 Wnt 信號通路 。
PROTACs 利用 KLHL 蛋白選擇性降解與疾病相關的靶蛋白，拓寬了可靶向蛋白的范圍。分子膠可穩定 KLHL 蛋白與底物之間的催化相互作用，也被作為治療劑進行研究 。
高通量篩選可用于識別針對 KLHL 底物相互作用的新型抑制劑，通過靶向 Kelch 重復結構域來實現 。

KLHL 蛋白家族通過泛素化作用調節細胞過程，對維持細胞內穩態至關重要。其失調與多種疾病相關，針對 KLHL 蛋白的治療策略具有調節蛋白質穩態和疾病機制的潛力，但仍需進一步研究以實現選擇性、最小化脫靶效應，并深入探索其作用機制 。