《European Journal of Cell Biology》：iPSC screening identifies CACNA2D2 as a potential therapeutic target for FTLD-Tau
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額顳葉癡呆（FTLD）尚無有效治療手段，其中 FTLD-Tau 以 Tau 蛋白積累和神經元死亡為特征。研究人員利用 FTLD-Tau 患者的誘導多能干細胞（iPSC）篩選藥物，發現加巴噴丁等能抑制神經元死亡和 Tau 寡聚體積累，證實 CACNA2D2 編碼的 α2δ-2 起關鍵作用，為治療提供新方向。
在神經退行性疾病的研究領域，額顳葉癡呆（Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD）就像一座難以攻克的險峻山峰，橫亙在醫學研究人員面前。FTLD 是一種常見的早發性癡呆，主要影響大腦的額葉和顳葉，這兩個區域對于人類的人格塑造、行為調控以及語言表達至關重要。一旦患病，患者的行為和語言能力會受到嚴重影響，社交生活和生活質量直線下降。然而，令人遺憾的是，目前針對 FTLD 的治療手段十分有限，尚無能夠改變疾病進程的療法。
在 FTLD 的眾多類型中，FTLD-Tau 尤為棘手。它的病理特征是 Tau 蛋白異常聚集，就像細胞內的 “垃圾堆積”，最終導致神經元死亡。Tau 蛋白的錯誤折疊，特別是 Tau 寡聚體的形成，被認為是這一過程的 “罪魁禍首”，它與神經毒性密切相關。不僅如此，研究還發現，在 FTLD-Tau 患者的相關模型中，神經元的興奮性異常增加，這表明神經退行性變和神經活動之間存在著千絲萬縷的聯系。為了尋找攻克 FTLD-Tau 的有效方法，來自國外的研究人員踏上了探索之旅。他們開展了一項極具意義的研究，旨在通過藥物篩選，找到能夠抑制神經元死亡、改善疾病癥狀的有效藥物，并深入探究其作用機制。最終，他們取得了令人矚目的成果，這一研究成果發表在《European Journal of Cell Biology》上，為 FTLD-Tau 的治療帶來了新的希望。
在這項研究中，研究人員運用了多種關鍵技術方法。首先是利用患者的誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）進行藥物篩選。他們將 iPSC 誘導分化為神經元，模擬 FTLD-Tau 患者的神經元狀態，以此來測試各種藥物的效果。其次，運用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）構建 CACNA2D1 和 CACNA2D2 基因敲除的 iPSC 細胞系，探究相關基因在疾病中的作用。最后，通過單細胞 RNA 測序（single-cell RNA sequencing）分析神經類器官，揭示疾病相關的基因表達變化。
研究結果主要包括以下幾個方面：
- 化合物篩選抑制神經元死亡：研究人員對多種抗癲癇藥物進行篩選，發現加巴噴�。╣abapentin）能夠有效抑制 FTLD 神經元的死亡。通過計算存活神經元數量的比例，發現加巴噴丁在抑制細胞死亡方面表現顯著。同時，加巴噴丁還能減少 Tau 寡聚體的積累，而不影響總 Tau 蛋白的水平，這表明它可能通過抑制 Tau 蛋白的錯誤折疊發揮作用。
- 加巴噴丁類似物減輕神經退行性變：除加巴噴丁外，其他加巴噴丁類似物，如普瑞巴林（pregabalin）和米羅加巴噴�。╩irogabalin），同樣能抑制 FTLD 神經元的死亡，并減少 Tau 寡聚體的積累。這進一步證實了這類化合物在治療 FTLD-Tau 方面的潛力。
- CACNA2D2 敲除拯救 FTLD 神經元：為了確定發揮作用的具體靶點，研究人員構建了不同的基因敲除 iPSC 細胞系。結果發現，敲除 CACNA2D2 基因能夠抑制神經元死亡，減少 Tau 寡聚體的積累，而敲除 CACNA2D1 基因則沒有明顯效果。這表明 α2δ-2（由 CACNA2D2 編碼）是 FTLD 神經元死亡的關鍵靶點。
- 神經類器官單細胞 RNA 測序分析：研究人員構建了健康對照、FTLD 患者以及 FTLD 患者且 CACNA2D2 敲除的神經類器官，并進行單細胞 RNA 測序。結果顯示，FTLD 神經元存在與細胞應激和蛋白質周轉相關的通路改變，而 CACNA2D2 敲除能夠逆轉部分基因表達的變化，如 CALB2、RBP1、DNAJB1 和 IFI44L 等基因。
綜合研究結論和討論部分，這項研究具有重要意義。研究人員通過 iPSC 篩選，明確了 CACNA2D2 編碼的 α2δ-2 在 FTLD-Tau 病理過程中的關鍵作用，為開發針對 FTLD-Tau 的疾病修飾療法提供了潛在的治療靶點。同時，研究還揭示了加巴噴丁及其類似物的治療效果和作用機制，為后續的藥物研發提供了理論依據。盡管目前研究仍存在一些局限性，如 Tau 蛋白與 α2δ 蛋白之間的直接關系尚不明確，但這一研究成果無疑為 FTLD-Tau 的治療開辟了新的道路，有望在未來為患者帶來更有效的治療方案，改善他們的生活質量。
