1 型神經纖維瘤�。∟F-1）是一種常染色體顯性遺傳的復雜疾病，由 NF1 基因突變引起。該基因位于染色體 17q11，常見的突變類型為移碼突變和錯義突變 。NF-1 的癥狀多樣，這取決于突變特征、發病年齡、性別以及是否存在合并癥等因素。其發病率約為每 2500 個新生兒中有 1 例，常累及肌肉骨骼系統、皮膚和神經系統，出現咖啡斑、Lisch 結節、皮膚神經纖維瘤、脊柱側凸和先天性肌肉骨骼異常等癥狀。

叢狀神經纖維瘤是一種罕見的周圍神經鞘腫瘤，大約 5 - 15% 的 NF-1 患者會出現該腫瘤 。它可發生在身體的多個部位，涉及多個神經束，并且在懷孕或青春期等激素變化時期可能會進一步擴散。約 30 - 50% 的 NF-1 病例中，叢狀神經纖維瘤是由新的突變引發的。

NF1 基因負責產生神經纖維蛋白，這種蛋白通過加速活性 Ras - GTP 水解為無活性的 Ras - GDP，從而對 RAS 通路起到負調節作用。當神經纖維蛋白缺失時，RAS / 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路被激活，導致細胞不受控制地增殖、存活，進而形成腫瘤。

在叢狀神經纖維瘤的發展過程中，首先是遺傳的種系突變，隨后施萬細胞前體中剩余的野生型 NF1 等位基因發生體細胞缺失，最終導致雙等位基因完全失活。此外，細胞與基質的相互作用也會促進腫瘤細胞沿著神經叢的形成。因此，這類腫瘤的發生機制既包括使 RAS 信號過度激活的內在基因改變，也包括來自失調的基質環境的外在影響。這些內在和外在因素共同作用，不僅驅動了腫瘤的形成，還可能引發惡性周圍神經鞘腫瘤。

對于 NF-1 患者叢狀神經纖維瘤的手術治療，需要綜合評估腫瘤的病理、位置、影像學特征以及患者的健康狀況，一般僅適用于高風險和有癥狀的叢狀神經纖維瘤。例如，當患者出現神經系統損傷，如脊髓受壓時，強烈建議進行手術；而在其他情況下，手術與否往往取決于患者和醫生的共同選擇。然而，對于手術風險高或無法手術切除的腫瘤，手術治療并不是一個理想的選擇。

此前針對 NF-1 患者開展的多項 I/II 期臨床試驗，雖然針對不同的細胞因子和信號通路進行干預，但在無進展生存期和部分緩解等替代終點方面效果有限，大多無法滿足臨床使用的期望。

絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑是一類新型藥物，它能夠靶向 MAPK 酶，抑制 MAPK / 細胞外調節蛋白激酶（ERK）通路。在治療伴有叢狀神經纖維瘤的 NF-1 方面，MEK 抑制劑展現出了顯著的效果。

2020 年 4 月 10 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準 selumetinib 用于治療 2 歲及以上患有癥狀性、無法手術切除的叢狀神經纖維瘤的 NF-1 兒科患者。這一批準是基于一項針對 50 名兒科患者的試驗結果，該試驗顯示總體緩解率達到 66% 。同時，試驗還表明 selumetinib 在改善叢狀神經纖維瘤相關癥狀和功能障礙方面具有臨床意義，并且患者報告的結果也支持這一點。在高藥物依從性的情況下，綜合安全性顯示在臨床反應和患者報告結果方面都具有良好的獲益 - 風險平衡，selumetinib 成為 FDA 批準的首個用于減輕兒童叢狀神經纖維瘤腫瘤負擔、提高生活質量的非手術治療選擇。后續針對 NF-1 成年叢狀神經纖維瘤患者的研究，如一項針對青少年和成年人進展性 / 癥狀性叢狀神經纖維瘤的 II 期開放標簽試驗，報告的部分緩解率為 42%，叢狀神經纖維瘤體積中位數減少了 28% 。但當時 MEK 抑制劑的批準使用范圍僅限于 2 歲及以上的 NF-1 兒科人群。

2025 年 2 月 11 日，FDA 批準 mirdametinib 用于治療 2 歲及以上患有癥狀性、無法手術切除的叢狀神經纖維瘤的成年和兒科 NF-1 患者。該批準是基于 ReNeu 試驗，該試驗評估了 mirdametinib 在 58 名成人和 56 名 2 - 17 歲兒童中的療效和安全性，患者按照 3 周服藥、1 周停藥的方案口服 mirdametinib，共進行 24 個周期。試驗結果顯示，成人的客觀緩解率為 41%，兒童為 52%，成人和兒童的腫瘤體積中位數分別減少了 41% 和 42% 。在整個治療過程中，患者或護理人員報告的疼痛嚴重程度、疼痛干擾以及健康相關生活質量都有顯著改善。

目前正在進行多項關于 MEK 抑制劑治療 NF-1 的臨床試驗，涉及不同的 MEK 抑制劑（如 mirdametinib、selumetinib、trametinib、binimetinib 等），以及不同的聯合治療方案和研究人群（包括成人、兒童，伴有不同類型腫瘤的 NF-1 患者等）。這些試驗旨在進一步探索 MEK 抑制劑的最佳使用方法和療效。

mirdametinib 目前有 1mg 用于口服混懸液的片劑以及 1mg 和 2mg 的膠囊劑型。推薦劑量為 2mg/m²，每天兩次，采用 3 周服藥、1 周停藥的給藥方案，且服藥時可與食物同服或空腹服用。它主要通過 UDP - 葡萄糖醛酸基轉移酶和羧酸酯酶進行葡萄糖醛酸化和氧化代謝。

與 selumetinib 相比，雖然在治療無法手術切除的 NF-1 相關叢狀神經纖維瘤的兒科患者中，mirdametinib 的療效可能存在爭議，但它在兒童和無法吞咽的患者中具有潛在的優勢，因為其口服混懸液片劑可分散在水中后口服。此外，mirdametinib 是目前唯一獲批用于治療成人 NF-1 相關叢狀神經纖維瘤的藥物。

不過，使用 mirdametinib 治療也存在一些問題。治療相關的不良事件包括皮疹、胃腸道不適和肌肉骨骼疼痛等。雖然目前研究中嚴重不良事件較為罕見，但建議監測眼部毒性（如視網膜靜脈阻塞和視網膜色素上皮脫離）以及左心室射血分數的變化。在 ReNeu 試驗中，還發現 mirdametinib 的使用與 III/IV 級實驗室異常（中性粒細胞減少和血清肌酸磷酸激酶升高）有關。

mirdametinib 的獲批是 NF-1 和無法手術切除的叢狀神經纖維瘤治療領域的一項重大進展。作為一種有效的、選擇性的 MEK 抑制劑，mirdametinib 展現出了靶向 RAS/MAPK 通路治療 NF1 相關腫瘤的潛力。MEK 抑制劑（如 selumetinib 和 mirdametinib）的出現，標志著 NF-1 治療向分子靶向治療的范式轉變。

未來，還需要進一步開展研究來確定哪種 MEK 抑制劑是最優選擇，深入研究其長期安全性，優化治療策略，并探索潛在的聯合治療方案，以提高進展性叢狀神經纖維瘤 NF-1 患者的臨床治療效果。