RET（rearranged during transfection）基因于 1985 年被發現，是一種能使 NIH3T3 細胞發生轉化的癌基因。它編碼跨膜受體 RET，對細胞的遷移、增殖、存活和分化起著調節作用，在腎臟、腸道神經系統及其他神經內分泌通路的發育中也至關重要。

RET 基因位于 10q11.2，含有 20 個外顯子，可編碼具有信號肽、四個鈣粘蛋白樣結構域、一個富含半胱氨酸結構域的跨膜受體，其胞內結構域包含酪氨酸激酶結構域 。RET 蛋白主要有 RET9 和 RET51 兩種可變剪接異構體。

RET 基因的異常調節，包括功能缺失（LoF）或功能獲得（GoF），會引發多種常染色體顯性遺傳病。LoF 致病性胚系變異可導致先天性巨結腸（Hirschsprung disease）或腎臟畸形；GoF 致病性胚系變異則會引發 MEN2，其典型特征是 MTC。在 MEN2 相關變異中，大多集中在 8、10、11 和 13 - 16 號外顯子，且多為單核苷酸變異，也存在缺失、重復、插入等情況。體細胞變異方面，約一半的散發性 MTC 存在 RET GoF 致病性變異，RET 染色體易位或基因融合是多種實體瘤的致癌驅動因素，如 10 - 20% 的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和 1 - 2% 的非小細胞肺癌（NSCLC）。這些體細胞或胚系的 RET 改變可作為藥物靶點，為個性化癌癥治療提供可能。

MTC 起源于甲狀腺濾泡旁 C 細胞，是一種罕見的甲狀腺癌，約占甲狀腺癌的 2 - 3%。在英國，2021 年有 107 例報告病例。其中 75% 為散發性，25% 與 MEN2 相關，由 RET 基因胚系變異引起。

MEN2 有兩種主要類型。MEN2A 占 MEN2 病例的 95%，其特征為 MTC，同時伴有嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進的風險差異。MTC 通常是首發腫瘤，但 30% 的病例中嗜鉻細胞瘤先出現，甲狀旁腺功能亢進較少見。部分 MEN2A 病例還會伴有先天性巨結腸（特定密碼子變異時）或皮膚苔蘚樣淀粉樣變。MEN2B 占 MEN2 病例的 5%，由致病性變異 M918T 或極少情況下的 A883F 引起，患者會出現早發、侵襲性的 MTC，50% 會發展為嗜鉻細胞瘤，但無甲狀旁腺功能亢進，還伴有腸道神經節細胞瘤、馬凡樣體型、口唇和舌部粘膜神經瘤、角膜神經增厚等非內分泌特征 。

美國甲狀腺協會（ATA）根據 MTC 的發病年齡和侵襲性，將 RET 變異分為高、中、低三個風險等級。M918T 代表最高風險類別，發病最早；C634X 或 A883F 為高風險；其他 MEN2A 變異多為中等風險。此外，約 7% 看似散發性的孤立性 MTC 存在 MEN2A 的 RET 致病性胚系變異，而約 55% 的散發性 MTC 存在體細胞 RET 變異。

先天性巨結腸的特征是遠端結腸和直腸的肌間和粘膜下神經叢先天性缺失。孤立性先天性巨結腸常由 RET 基因 LoF 變異引起，也可與其他遺傳綜合征同時出現，如在 MEN2A 中，特定密碼子（609、611、618 和 620）的致病性變異可導致兩者共分離。

LoF 的 RET 變異在先天性腎臟和尿路缺失（CAKUT）病例中也有發現，部分患者同時患有 CAKUT 和先天性巨結腸。

對于懷疑攜帶遺傳性 RET 致病性變異的患者，建議進行 RET 基因檢測，這有助于 MEN2 的醫療管理、靶向治療及確定家族風險。在 MEN2 家族中，早期甲狀腺切除術（在 MTC 發生前）可降低 MTC 死亡率。

檢測前需對患者進行評估，包括個人和家族病史、臨床表型分析，以及收集生化、組織學、影像學和先前的個人或家族基因組檢測結果，以確定檢測資格和策略。符合以下情況的患者適合進行 RET 胚系檢測：確診 MTC（任何年齡）；有≥2 種 MEN2 相關內分泌異常（任何年齡）；有≥1 種 MEN2 相關內分泌異常且一級親屬也有相關異常；患有先天性巨結腸；近親中已確定存在 RET 致病性胚系變異；體細胞檢測中發現潛在的 RET 致病性胚系變異。檢測前需獲得患者的知情同意，告知檢測的益處、局限性、結果對患者及其家庭的影響等信息。

對于患有 MTC、MEN2 或先天性巨結腸的患者，通常建議進行 RET 基因檢測。在其他情況下，如嗜鉻細胞瘤（＜60 歲）、雙側嗜鉻細胞瘤或甲狀旁腺功能亢進（＜50 歲），英國會采用包含 RET 基因的內分泌基因下一代測序（NGS）多基因面板檢測，這種方法更高效且具成本效益。不同臨床表型檢測 RET 變異的概率不同，如 MTC 患者檢測到胚系 RET 致病性變異的概率為 25%，而孤立性先天性巨結腸散發病例的檢測概率最高可達 20%。檢測方法和所選基因會因醫療環境而異，臨床醫生需確認當地的檢測規定。

檢測出的變異會依據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）和臨床基因組科學協會的指南進行分類，對于 MEN2 相關的 RET 變異，還有修改后的 ACMG 指南可供參考。變異分為五類：5 類為致病性；4 類為可能致病性；3 類為意義未明變異（VUS）；2 類為可能良性；1 類為良性 。檢測結果會以標準化格式報告，目前通常只報告致病性或可能致病性變異。對于 VUS 的報告，各實驗室做法不一，英國較為謹慎，僅在有高水平支持證據且可能重新分類為（可能）致病性時才考慮報告。

檢測結果可能有以下幾種情況：確認遺傳診斷，即檢測到與患者病情相符的 RET 致病性或可能致病性變異；偶然發現，檢測到與檢測原因無關的致病性或可能致病性 RET 變異；發現 VUS；未發現顯著異常。

對于所有檢測結果，都應與患者進行充分溝通。

若檢測結果確診為遺傳診斷，即存在致病性或可能致病性變異，建議將患者轉診至臨床遺傳學部門，以幫助患者及其家人應對新信息。對于無癥狀的 MEN2 患者，會根據 ATA 指南對其基因型進行風險分層，以確定甲狀腺切除術的時機，以及對嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進的監測計劃 。然而，對于通過偶然發現或人群篩查確定的具有中等風險 MTC 變異的 MEN2 病例，風險管理可能需要調整，因為其疾病自然史尚不完全清楚，MTC 的外顯率可能降低，例如對于最常見的中等風險變異 RET V804M，預防性甲狀腺切除術的適宜性尚不明確。

VUS 需要謹慎處理。實驗室報告中會詳細說明可提供更多證據以促進變異重新分類的調查方法，如對患者及其家人的進一步檢查或額外的實驗室研究，臨床遺傳學部門可協助這一過程。但變異并非總能重新分類，臨床管理（包括對未受影響家庭成員的級聯檢測）不應基于 VUS 進行，因為變異最終可能被證明是良性的。實驗室通常不會系統地回顧先前分類的變異，變異重新解釋通常是被動的。臨床醫生可考慮在 3 - 5 年后要求實驗室重新評估變異，若有新信息出現則可提前評估。若變異重新分類為更高等級，結果會在全國實驗室間通報，重新發布的報告將傳達給臨床醫生，以便對相關患者按照 MEN2 進行管理。

對于一級親屬，應提供變異特異性基因檢測，以確定其遺傳風險。若未檢測到 RET 變異，可告知其患 MEN2 的風險較低，但仍存在患 MTC 的一般人群風險。

對于攜帶 RET 疾病遺傳風險的夫婦，可選擇的生殖方式包括收養、配子捐贈、不生育，以及非侵入性和侵入性檢測。植入前基因診斷利用體外受精（IVF）技術篩選胚胎是否患有 MEN2A、MEN2B 或先天性巨結腸，僅將未受影響的胚胎移植到母親體內，符合特定標準的夫婦可獲得 NHS 資助，也可自費進行。非侵入性產前診斷（NIPD）適用于父親攜帶 RET 變異的夫婦，通過檢測母親血液中游離胎兒 DNA 來檢測父源 RET 變異，最早可在懷孕 9 周進行。侵入性產前診斷則是在懷孕 11.5 周通過絨毛膜絨毛取樣或 15 - 18 周通過羊膜穿刺術獲取樣本進行檢測。夫婦也可選擇自然受孕，然后對孩子進行檢測（包括臍帶血檢測）以了解其 RET 狀態。

對兒童進行 RET 致病性變異的預測性檢測是合適的，因為被診斷為 MEN2 的兒童，根據 ATA 風險等級，最高風險類別建議在 1 歲前、高風險類別在 5 歲前進行預防性甲狀腺切除術。中等風險家庭中 MTC 的發病年齡存在差異，影響外顯率的因素尚未完全明確。有報告顯示 V804M 變異的兒童在 5 歲后可能出現晚期 MTC，但如果降鈣素保持正常，甲狀腺切除術可推遲至 5 歲以后。

全球正在試點基因組新生兒篩查（gNBS），以檢測和預防更多可治療的早期疾病。一些研究將 RET 基因列為目標基因，如 Early Check 僅報告 MEN2B 病例，因為超過 90% 的 MEN2B 病例為新發突變，且患 MTC 風險極高，常發生于嬰兒期，可通過測量降鈣素作為 MTC 發展的標志物，在早期甲狀腺切除術之前進行疾病確認 。然而，許多 gNBS 計劃，包括英國新生兒基因組計劃，因在人群層面確定 MTC/MEN2 外顯率存在不確定性，未將 RET 基因納入目標基因列表。gNBS 計劃會不斷審查和更新目標基因列表，隨著證據的積累，RET 基因特定變異的納入情況可能會發生變化。

在散發性 MTC 中，約 55% 可檢測到體細胞 RET 點突變、小缺失和（或）插入，其中 M918T 是最常見的致癌驅動因素。攜帶體細胞 RET 變異的患者，其 MTC 更為嚴重，發生淋巴結和遠處轉移的風險高于 RET 野生型患者。

在散發性嗜鉻細胞瘤（腎上腺內副神經節瘤）中，約 7% 可檢測到體細胞 RET 點突變。

RET 基因可與多種其他基因融合，形成體細胞獲得性致癌融合蛋白。已報告超過 61 種不同的 RET 融合基因，通常與其他致癌驅動因素相互排斥。RET 染色體斷裂點常見于 7、10 或 11 號內含子，融合蛋白保留了細胞內激酶域，伴侶基因提供蛋白二聚化結構域，通過多種機制持續激活 RET 信號傳導 。在實體瘤中，最常見的 RET 融合基因因腫瘤類型而異，如在 PTC 中，RET 融合基因發生率為 10 - 20%，最常見的融合伴侶是 CCDC6 或 NCOA4（＞90%） ；在 NSCLC 中，RET 融合基因發生率為 1 - 2%，最常見的融合伴侶是 KIF5B。

在 PTC 中，RET 融合與更具侵襲性的腫瘤行為相關，局部淋巴結和遠處轉移率較高，且在兒童 PTC 中更為常見，尤其是有輻射暴露史的兒童。在其他類型的甲狀腺癌，如濾泡性、低分化、許特爾細胞或未分化甲狀腺癌中，RET 融合也偶有發生。對于晚期放射性碘難治性甲狀腺癌患者，檢測到 RET 融合是確定其是否符合靶向治療和臨床試驗資格的關鍵。

RET 融合在多種實體瘤中以低頻率（0.05 - 1%）被檢測到。

在進行腫瘤檢測前，應與患者充分溝通，因為基因組檢測結果可能會改變臨床治療方案（如個性化癌癥治療）。進行廣泛的基因組檢測時，需獲取患者的知情同意，因為可能會檢測到潛在的致病性胚系變異。

英國國家基因組檢測目錄（NGTD）列出了用于腫瘤學管理的基因組檢測項目及檢測資格，明確了哪些患者在活檢或手術切除后可能從檢測中獲益 。對于分化良好的甲狀腺癌，通常不需要進行分子評估，治療方案依據組織病理學結果制定；但對于低分化、未分化和 MTC，建議進行分子檢測，以確定可靶向治療的致癌驅動因素。

檢測 RET 改變的最佳方法是對腫瘤樣本進行大規模平行 DNA 和 RNA 測序，這種方法可以在不考慮組織學類型的情況下檢測 RET 小變異或重排。目前，腫瘤特異性測序是標準方法，使用多基因面板分析包括 RET 在內的多種體細胞驅動因素 。由于成功的基因組分析要求腫瘤細胞含量至少＞20%，樣本在送檢前需進行病理學評估。RNA 檢測可用于檢測 RET 重排，但可能受 RNA 質量限制。循環腫瘤 DNA 分析是一種替代方法。在特定情況下，如兒科癌癥全基因組測序（WGS），會進行配對的體細胞 - 胚系檢測。WGS 通常需要新鮮冷凍組織和配對血液樣本進行平行分析，但結果獲取時間較長，因此在許多情況下，NGS 多基因面板腫瘤檢測能提供更及時的結果。

體細胞變異分類分為兩步，既要確定致病性，也要確定可操作性。檢測到的體細胞變異會按照 “基因組分析和報告” 部分所述進行注釋，并給予致癌性分類。臨床意義評估依據已有的指南，如 AMP/ASCO/CAP 聯合共識或 ESCAT，將體細胞變異分為四類：I 級為具有強烈臨床意義的變異；II 級為具有潛在意義的變異；III 級為意義未知的變異；IV 級為已知無意義（良性 / 可能良性）的變異。檢測報告中會詳細說明變異的可操作性及其對臨床診斷、預后和治療的影響。

體細胞檢測結果可能有以下幾種情況：檢測到具有臨床意義的可操作體細胞變異（I 級和 II 級），報告中會說明變異及其治療意義，臨床醫生會根據歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）或英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）批準的療法，推薦標準治療方案。若檢測到 MTC 中的致癌性 RET 突變或實體瘤中的 RET 融合，患者可能從靶向酪氨酸激酶抑制劑治療中獲益；建議進行胚系檢測，當檢測到插入 / 缺失＜50 bp 且變異等位基因頻率＞20%，或單核苷酸變異＞30% 時，可能存在潛在的 RET 胚系致病性變異；結果復雜或不確定（III 級），建議在發布最終報告前進行分子腫瘤學委員會討論；檢測結果不理想，如檢測失敗或不完整，報告中會給出重新檢測新樣本的建議；未發現具有臨床意義的結果，報告中會列出進一步檢查的建議。

若檢測到具有臨床可操作性的 RET 體細胞變異，臨床醫生會在多學科會議上討論結果，綜合考慮推薦的靶向治療與其他治療方案的優劣，制定精準腫瘤學治療計劃，并與患者溝通治療方案后開始治療 。目前，RET 選擇性抑制劑塞爾帕替尼（selpercatinib）或普拉替尼（pralsetinib）是主要的靶向治療選擇，與多激酶抑制劑（如凡德他尼）相比，它們療效更好且不良反應更少。在 III 期臨床試驗中，塞爾帕替尼治療 RET 陽性 MTC 患者的總緩解率為 69.4%，顯著高于對照組的 38.8% 。塞爾帕替尼已在歐洲、美國和英國被批準用于 RET 改變的甲狀腺癌和 NSCLC；普拉替尼在美國和歐洲已獲批用于特定適應癥，但在英國尚未獲批，相關情況仍在不斷發展。

若腫瘤檢測中發現潛在的 RET 致病性變異，可能是體細胞變異（僅存在于腫瘤組織中）或胚系變異（存在于個體的所有細胞中，包括腫瘤細胞），此時建議進行胚系檢測以確認，通常采集血液或唾液樣本檢測特定的 RET 變異，這需要單獨獲取患者同意。若確認存在胚系 MEN2 的 RET 致病性變異，除了治療原發性腫瘤外，還需按照之前 “個體護理” 部分所述進行管理。

基因組檢測徹底改變了 RET 相關疾病患者的護理方式，通過確診疾病，指導疾病管理、預防性甲狀腺切除術和個性化護理。遺傳團隊為患有遺傳性 RET 疾病的家庭提供支持，幫助他們進行預測性檢測、兒童檢測，并考慮生殖選擇。

然而，大多數 MTC 病例是散發性的，35% 的患者就診時已處于晚期，與遺傳性疾病相比預后較差。RET 選擇性抑制劑的發展為 RET 驅動的腫瘤，尤其是 MTC、PTC 和 NSCLC 的精準治療提供了機會。及時準確的癌癥基因組分析對于確定致癌驅動因素至關重要，但在實施過程中需要合理分配資源，以確�；颊呤芤�，目前在實施過程中仍存在一些障礙。

在過去十年中，NGS 技術改變了診斷基因組檢測的格局。未來，長讀長測序技術和多模態數據整合有望加速精準腫瘤學和罕見病研究的發展。若這些新技術能夠融入常規醫療，將具有巨大的應用前景。