《Endocrine-Related Cancer》：Management of patients with small pancreatic neuroendocrine tumors from a biomarker and surgical perspective
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本文聚焦小胰腺神經內分泌腫瘤（NF-PanNETs），探討當前診療困境，分析腫瘤大小、WHO 分級等傳統指標的局限。介紹 ATRX/DAXX 蛋白缺失、ALT 等多種生物標志物的預后價值，強調綜合評估對精準診療的重要性，為臨床決策提供新思路。
引言
胰腺神經內分泌腫瘤（PanNETs）起源于胰島細胞，是胰腺第二常見腫瘤，占所有胰腺癌不到 2%。其可分為功能性和非功能性，近幾十年�。ā�2 cm）非功能性 PanNETs（NF-PanNETs）發病率顯著上升。
過去，手術是局部 NF-PanNETs 的首選治療方式。但研究發現，小于 2 cm 的腫瘤臨床行為相對良性，因此現在對于小于 2 cm 的腫瘤，積極監測已成為一種被認可的管理策略。不過，這一策略尚未完全融入常規臨床實踐。腫瘤大小并不能完全確定腫瘤的臨床進程，所以需要更多預后標志物來精準判斷。
小 NF-PanNETs 當前臨床管理的不足
NF-PanNETs 的確診依賴組織學和 / 或細胞學分析，同時也會借助解剖成像（如 CE-CT、MRI）和功能成像（如68Ga-SSTR-PET）。但生化標志物（如血清嗜鉻粒蛋白 A 和胰抑素）在小 NF-PanNETs 的診斷和監測中并不具有特異性。
術前常用的組織病理學標志物如腫瘤大小和 WHO 分級存在局限性。腫瘤大小為 2 cm 的截斷值并不能準確判斷腫瘤行為，小 NF-PanNETs 的轉移率差異很大。WHO 組織學分級中，Ki-67 免疫標記雖有一定預后相關性，但存在諸多問題，如在術前 EUS 引導的細針穿刺（FNA）和細針活檢（FNB）樣本中評估不準確，受多種因素影響等。不過，Ki-67 免疫標記對于排除高級別腫瘤仍很重要。
68Ga-SSTR-PET 雖提高了診斷準確性，但在評估小 PanNETs 轉移潛力方面作用不明確。小腫瘤在該檢查中標準化攝取值低，易漏診，高級別腫瘤因 SSTR 2 和 5 表達降低也限制了檢測。18F-FDG-PET/CT 對神經內分泌腫瘤敏感性低，二者聯合的診斷價值也尚未確立。
CE-CT 上 PanNETs 多表現為富血管病變，其一些特征與轉移相關，但這些發現并非小 PanNETs 所特有，當前預測放射組學模型對轉移預測準確性低。而且，目前的成像技術在小 NF-PanNETs 的隨訪中不能準確評估腫瘤變化，當前隨訪方案的充分性存疑。
當前小 PanNETs 的預后組織生物標志物
ATRX/DAXX 蛋白缺失和 ALT
在小 PanNETs 中，ATRX/DAXX 復合物的改變和 ALT 通路的存在是重要的預后因素。ALT 是一種癌癥特異性端粒維持機制，由同源性定向 DNA 修復機制驅動，可導致端粒長度異質性和染色體不穩定。ATRX/DAXX 負責 H3.3 沉積，其失活突變會導致核表達缺失，可通過免疫組化（IHC）檢測。多項研究表明，ALT 和 / 或 ATRX/DAXX 蛋白缺失與小 PanNETs 更具侵襲性的腫瘤行為和更高的轉移可能性相關，且在術前標本中可可靠檢測。
大規模染色體改變
染色體水平的改變和衍生的基因組特征能提供預后信息。有研究將 PanNETs 分為三個亞組，不同亞組具有不同的染色體改變模式和基因突變特征。針對小腫瘤（<3 cm）的研究也發現，通過拷貝數變異分析可識別出不同轉移風險的分子亞型。雖然這些分析還需在小 PanNETs 隊列中進一步完善和驗證，但評估染色體改變模式有助于發現轉移風險增加的患者亞組。
轉錄因子
通過對 NF-PanNETs 的增強子分析，發現某些轉錄因子可識別不同臨床結局的亞組。例如，ARX 和 PDX1 在 NF-PanNETs 中的表達與正常胰島細胞類型相似，ARX 表達在小腫瘤中是復發的敏感預測指標，但在不同研究中結果不一致。此外，一個 ARX 和 CDX2 雙陽性的亞組疾病無進展生存率較低，轉錄因子在分層患者復發風險方面的作用還需進一步研究。
其他潛在分子生物標志物
已知一些驅動突變（如SETD2、ARID1A、CDKN2A ）與患者生存時間縮短和 PanNETs 轉移有關，PTEN和ARID1A改變在轉移灶中更常見，DNA 甲基化模式也與 PanNETs 臨床相關，但這些在小 PanNETs 隊列中的結局關聯還需驗證。
列線圖模型
國際上建立的轉移風險預測模型有助于選擇手術患者和術后管理，但現有的 PanNETs 預測模型多針對術后復發，針對小 NF-PanNETs 術前預后的模型較少，且現有模型多未納入分子標記。將分子標記整合到綜合列線圖模型中，可能更有效地預測小 PanNETs 的轉移風險，但目前缺乏相關數據，還需多機構前瞻性試驗驗證。
生物標志物實施的要求
新預后因素的技術影響
檢測生物標志物的技術需要改進。檢測 ALT 的標準方法是端粒特異性熒光原位雜交（FISH），但該技術在很多臨床實驗室難以常規開展，且對技術要求高，易出現假陰性。目前正在開發新的檢測方法，如新型顯色檢測法、native-FISH 和檢測液體活檢中的 ALT 特異性端粒融合等。免疫組化技術成熟、應用廣泛且成本低，可檢測 ATRX 和 DAXX，但該技術存在局限性，如與 FISH 的一致性并非 100%，不能完全反映腫瘤突變情況等。下一代測序（NGS）能發現免疫染色無法檢測的遺傳改變，但成本高、需要專業設備和人員解讀，且部分遺傳改變的臨床意義不明確。將染色技術與 NGS 數據結合可能提高預后準確性，但還需標準化。
新預后因素的臨床影響
臨床需要前瞻性研究評估生物標志物在術前對腫瘤行為的預測價值。目前 EUS-FNA/B 的使用不足，對于術前使用組織生物標志物，組織采樣至關重要，EUS-FNB 應成為小 NF-PanNETs 的標準診斷方法。臨床醫生對分子生物標志物的認識有限，前瞻性觀察研究和多機構合作對提高認識和生成可靠證據很重要。
平衡風險評估
治療小 NF-PanNETs 需要準確的預后評估和對手術并發癥風險的評估。當預后標志物提示惡性可能性高時，手術風險相對次要；但對于惰性腫瘤，需權衡手術利弊。胰腺手術并發癥發生率高，不同手術方式并發癥發生率不同。目前缺乏早期和延遲手術治療的結局差異數據，射頻消融可能是未來的替代治療方法，但尚未成為標準治療。
結論
當前指南推薦對小于 2 cm 的小 NF-PanNETs 進行積極監測是一大進步，但也帶來新問題。目前的診斷工作主要集中在疾病識別和分期，應更注重惡性潛能的識別。傳統組織病理學標志物存在不足，分子標志物如 ALT、ATRX/DAXX 蛋白缺失和大規模染色體異常等有重要預后價值。通過多中心合作進行前瞻性研究評估這些標志物至關重要，將分子、病理和臨床標志物整合到綜合列線圖模型中，有望實現更精準的風險評估，推動個體化患者管理，預測患者長期結局。
