慢性疼痛與免疫系統的交織關系
疼痛作為炎癥的典型特征，與免疫系統存在復雜互動。近年研究發現，女性對自身免疫性疾病和慢性疼痛具有更高易感性，但相關機制長期被忽視。直到2010年代，Sorge團隊在嚙齒類動物中發現疼痛存在性別二態性機制：雄性疼痛由小膠質細胞（microglia）驅動，而雌性疼痛則依賴T細胞（Sorge et al., 2015）。這一突破性發現開啟了疼痛研究的性別差異化探索。

外周神經系統的免疫細胞圖譜
在神經損傷或炎癥狀態下，外周神經系統中的免疫細胞呈現動態變化：

巨噬細胞的時空特異性作用
巨噬細胞來源于單核細胞（monocyte-derived）和組織駐留（tissue-resident）兩個群體。在背根神經節（DRG），損傷誘導的巨噬細胞增殖存在顯著性別差異：雄性小鼠DRG中巨噬細胞密度增加4倍，而雌性僅增加2倍（Yu et al., 2020）。這種差異與CSF1（集落刺激因子1）的性別特異性表達相關——感覺神經元中條件性敲除CSF1僅能阻止雄性小鼠的巨噬細胞擴增。

在化療誘導的周圍神經病變（CIPN）模型中，雄性小鼠通過TLR9信號傳導機械性異常性疼痛，而雌性則依賴DRG巨噬細胞釋放IL-23/IL-17A激活IL-17R和雌激素受體通路（Luo et al., 2021）。值得注意的是，TNF-α在雌雄神經元中引發截然不同的反應：雄性通過p38-細胞色素C-凋亡小體-caspase 3級聯導致神經元損傷，而雌性則激活NFκB、ATF3和pCREB等與神經可塑性相關的通路（Maguire et al., 2022）。

T細胞亞群的調控網絡
T細胞在DRG中的分布呈現CD8⁺與CD4⁺的特定比例。神經損傷后，雌性大鼠DRG中T細胞增加達12倍，且以CD4⁺T細胞為主（McLachlan and Hu, 2014）。研究顯示：

? T_H1細胞通過釋放IL-1β、TNF-α和IL-17加劇疼痛
? T_H2細胞通過分泌IL-4和IL-10緩解機械性異常性疼痛
? Treg細胞通過IL-10抑制T_H1反應（Davoli-Ferreira et al., 2020）

在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中，腦膜Treg細胞（mTregs）產生腦啡肽，通過DRG中MrgprD⁺感覺神經元表達的δ阿片受體發揮鎮痛作用（Midavaine et al., 2025）。

B細胞介導的體液免疫新機制
近年研究發現B細胞通過IgG-FcγR軸參與神經病理性疼痛：
? CCI和神經擠壓模型中的異常性疼痛依賴B細胞
? 損傷神經中持續存在MBP特異性抗體（抗MBP）
? 雌性CCI大鼠血清中伴隨IgM自身抗體（Lee et al., 2022）

疼痛時間動力學的三維視角
從急性期到消退期，免疫細胞呈現動態變化：

1. 急性期（0-3天）：DRG中CX3CR1⁺細胞消融可預防 hypersensitivity
2. 建立期（7-28天）：CCR2拮抗劑逆轉CCI誘導的異常性疼痛
3. 消退期（>5周）：單核/巨噬細胞線粒體轉移促進疼痛消退（van der Vlist et al., 2021）

這些發現為開發性別特異性疼痛治療策略提供了分子基礎，特別是針對PPARγ、TNFR2等關鍵靶點的時空調控。未來研究需進一步解析不同疼痛模型中免疫細胞的異質性，以及性別激素對神經免疫對話的精確調控機制。