《Bioorganic Chemistry》：Reconnecting the roots of hydrogen sulfide (H
2S) with medicinal chemistry: Lessons accomplished and challenges so far
編輯推薦：
本文全面綜述了硫化氫（H2S）的研究進展。介紹其從有害氣體到信號分子的轉變，闡述在體內的合成、代謝過程，分析其在多種疾病中的雙重作用，探討相關治療方案、釋放機制及檢測方法，為 H2S 在醫學領域的應用提供參考。
1. 引言
硫化氫（H2S）曾因有害而為人所知，如今被視為重要的氣態信使。1777 年被發現，20 世紀 80 年代確定其在體內的存在，隨后被歸為氣體遞質，參與多種生理過程。H2S 由胱硫醚 β- 合酶（CBS）、胱硫醚 γ- 裂解酶（CSE）和 3 - 巰基丙酮酸硫轉移酶（3-MST）等酶催化合成 ，在體內發揮多種生理和病理作用，濃度不同效果各異，其相關研究對疾病治療和診斷具有重要意義。
2. 硫化氫在體內的生物合成
硫化氫在地球上存在已久，細菌等可產生 H2S。在哺乳動物體內，H2S 主要由 CBS、CSE 和 3-MST 催化合成，這些酶在不同器官表達，以 L - 蛋氨酸和 L - 半胱氨酸為底物。H2S 也可通過非酶促途徑產生。其在體內的濃度難以準確測量，且存在代謝途徑，包括酶促和非酶促機制，最終產物為硫酸鹽等。
3. 抑制或增加硫化氫濃度：當前的困境
H2S 在生物系統中具有雙重作用，被稱為 “雙刃劍”。在疾病狀態下，H2S 濃度異常與多種疾病相關。在眼部，它既能降低眼壓、減輕氧化應激，又可能促進眼癌和葡萄膜炎等疾病發展；在呼吸系統，低濃度可舒張氣道、減輕炎癥，高濃度則與嚴重肺動脈高壓等相關；在心血管系統，它對心臟健康有益，但高濃度會導致血管問題；在神經系統，生理水平的 H2S 有助于神經調節，高濃度則會引發神經毒性；在腎臟、胃腸道、肝臟和生殖系統等也都有類似的雙重作用。
4. 硫化氫在不同疾病和障礙中的意義：探索治療方案
4.1 中樞神經系統（CNS）
中樞神經系統疾病包括多種難治性疾病。H2S 在其中具有治療潛力，其水平與中樞神經系統疾病相關。在創傷性腦損傷（TBI）中，H2S 具有神經保護作用；在帕金森�。≒D）中，它能減輕神經元損傷、調節氧化應激；在阿爾茨海默�。ˋD）中，可抑制神經炎癥、減少淀粉樣 β 蛋白毒性；在亨廷頓病中，能保護大鼠免受類似疾病影響。
4.2 癌癥
癌癥是嚴重疾病，H2S 在癌癥中作用復雜，既可能促進腫瘤生長，也具有抗癌潛力。一些研究表明，H2S 濃度與腫瘤細胞增殖有關，H2S 供體可干擾癌細胞的多種生物學過程，誘導癌細胞凋亡、抑制細胞周期進展，部分 H2S 供體已進入臨床試驗階段。
4.3 內皮功能障礙
內皮細胞對維持血管功能至關重要，內皮功能障礙（ED）會引發多種嚴重疾病。研究發現 H2S 與一氧化氮（NO）在維持內皮細胞功能中起重要作用，一些 H2S 供體可通過調節相關酶和信號通路，改善內皮功能障礙。
4.4 血管生成
血管生成在腫瘤生長等過程中十分關鍵，H2S 在其中具有多面性，既能促進也能抑制血管生成。不同研究表明，H2S 可通過調節血管內皮生長因子（VEGF）等信號通路，在不同疾病狀態下發揮不同作用，相關 H2S 供體也展現出對血管生成的調節效果。
4.5 由環氧化酶介導的炎癥
傳統非甾體抗炎藥（NSAIDs）存在胃腸道出血等副作用，將其與 H2S 釋放劑結合可開發更安全有效的藥物。H2S 能保護胃黏膜、抑制血小板聚集，H2S 釋放的 NSAIDs 衍生物在抗炎的同時，可減少胃腸道損傷，部分還具有抗癌潛力。
4.6 氧化應激
H2S 可作為內源性介質減輕氧化應激，通過多種機制發揮作用，如與氧化應激物反應、抑制脂質過氧化等。一些研究表明，H2S 供體可改善氧化應激相關疾病，恢復抗氧化酶活性，調節相關信號通路。
4.7 糖尿病
糖尿病是常見代謝疾病，H2S 在糖尿病中作用多樣，與胰島素分泌、細胞死亡、胰島素敏感性等相關。研究發現，H2S 供體可改善糖尿病相關癥狀，如減輕氧化應激、恢復內皮功能等，部分還能促進脂肪生成。
5. 硫化氫供體的激活機制
H2S 供體釋放 H2S 的機制主要有以下幾種：水解激活，如 GYY4137 等通過水解釋放 H2S；硫醇激活，生物分子中的硫醇可激活供體釋放 H2S；酶激活，特定酶可切割供體釋放 H2S；光激活，通過光照使供體釋放 H2S；以羰基硫（COS）為前體釋放 H2S，COS 可被碳酸酐酶轉化為 H2S。
6. 深入探究硫化氫雜合藥物的代謝見解
硫化氫供體藥物代謝方式多樣，如 NaHS 和 Na2S 在體液中解離產生 H2S，GYY4137 通過水解緩慢釋放 H2S。一些藥物通過酶促反應釋放 H2S 和母體藥物，如 ATB-346 經代謝釋放 H2S 和萘普生，不同藥物的代謝途徑和產物不同，影響其治療效果。
7. 測量原位硫化氫產生的策略
測量 H2S 濃度的方法眾多，各有優劣。
7.1 熒光探針
熒光探針基于不同反應機制檢測 H2S，如基于親核芳香取代（SNAr）、硫醇誘導環化、邁克爾加成反應、金屬介導反應、疊氮 - 氨基反應等。不同類型的熒光探針具有不同的結構和檢測原理，可實現對 H2S 的選擇性和靈敏檢測，用于生物成像等領域。
7.2 比色法探針
比色法探針通過 H2S 與發色試劑的氧化還原反應檢測 H2S，反應生成的有色產物顏色強度與 H2S 濃度相關，可用于定量分析，在生物樣本檢測中具有一定應用。
7.3 電化學傳感器
電化學傳感器具有高靈敏度、便攜性和低成本等優點，通過檢測 H2S 在電極上的氧化反應產生的電信號來測量其濃度。但它也存在一些局限性，如對有機溶劑敏感、需頻繁校準等，同時還有其他檢測 H2S 的方法，如鉛醋酸鹽測試條、UV 分光光度法、色譜技術等。
8. 結論和未來展望
硫化氫研究近年來發展迅速，涉及多個學科領域。雖然 H2S 在治療方面具有潛力，但也面臨諸多挑戰，如穩定性差、毒性、半衰期短和靶向性不足等。未來研究可從藥物設計、探索新領域、明確生物學級聯反應、開展臨床試驗和利用納米醫學等方面展開，有望開發出更有效的 H2S 療法，為多種疾病的治療帶來新希望。
