《Biomaterials》：Multi-targeted Engineered Hybrid Exosomes as Aβ Nanoscavengers and Inflammatory Modulators for Multi-pathway Intervention in Alzheimer's Disease
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阿爾茨海默�。ˋD）發病機制復雜，現有治療手段存在諸多局限。研究人員設計新型納米顆粒涂層構建工程化外泌體（RPDA@Rb-A）干預 AD。結果顯示其能有效減少病理變化，為 AD 治療提供新平臺。
在人口老齡化加劇的當下，阿爾茨海默�。ˋlzheimer's disease，AD）的陰影愈發沉重。它就像一位隱匿在大腦中的 “破壞者”，悄無聲息地蠶食著患者的記憶、認知和生活能力，給無數家庭帶來了沉重的負擔。目前，AD 的發病機制被證實極為復雜，β- 淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度沉積、微膠質細胞功能障礙以及神經炎癥相互交織，形成了一個難以打破的惡性循環。
傳統的單通路治療方法，猶如在錯綜復雜的迷宮中只找到了一條狹窄的通道，無法全面改善 AD 的多種病理變化。而且，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）這道人體自身的 “防御關卡”，對大多數潛在的 AD 治療藥物嚴防死守，再加上現有藥物難以精準地抵達 AD 病變位點，導致治療效果大打折扣。在這樣的困境下，尋找一種能突破重重阻礙、有效干預 AD 的新方法迫在眉睫。
為了攻克這一難題，來自國內的研究人員踏上了探索之旅。他們致力于開發一種全新的治療策略，旨在克服現有治療手段的缺陷，為 AD 患者帶來新的希望。研究人員通過不懈努力，構建了一種新型的多靶點工程化雜交外泌體 RPDA@Rb-A。在對 AD 小鼠模型進行實驗后發現，RPDA@Rb-A 展現出了強大的干預能力，能顯著減少淀粉樣斑塊沉積、緩解神經炎癥，還能改善小鼠的認知障礙。這一成果意義非凡，為 AD 以及其他神經退行性疾病的藥物研發開辟了新的方向。該研究成果發表在《Biomaterials》雜志上，獲得了廣泛關注。
在研究過程中，研究人員運用了多種關鍵技術方法。他們采用膜融合技術，將腦微血管內皮細胞外泌體（bEnd.3 Exo）和巨噬細胞外泌體（RAW264.7 Exo）融合，制備出具有獨特靶向能力的雜交外泌體；通過核酸適配體修飾技術，在雜交外泌體表面修飾 Aβ40 的核酸適配體（chol-Apt40），增強其對 Aβ 的靶向性；還利用自聚合和負載技術，使多巴胺鹽酸鹽自聚合形成聚多巴胺納米顆粒（PDA）并負載白藜蘆醇（Resveratrol，Res）。
下面來看具體的研究結果：
- RPDA@Rb-A 的制備與表征：研究人員先讓多巴胺鹽酸鹽在弱堿性水相中氧化自聚合形成 PDA，再通過 π-π 共軛堆積將 Res 負載到 PDA 上得到 RPDA。接著，從細胞上清液中經超速離心提取 RAW264.7 Exo 和 bEnd.3 Exo，融合二者得到雜交外泌體（Rb），最后將 RPDA 包裹在雜交外泌體表面，成功制備出 RPDA@Rb-A。
- RPDA@Rb-A 的多通路干預效果：
- 光熱降解 Aβ：PDA 賦予 RPDA@Rb-A 良好的光熱性能，在近紅外激光照射下，它能釋放負載藥物，還可通過光熱作用解聚 Aβ 聚集體，減輕小膠質細胞的 Aβ 代謝負擔。
- 促進 Aβ 吞噬：Apt40 與 Aβ 結合，使 RPDA@Rb-A 在 Aβ 斑塊處定向積累。借助巨噬細胞外泌體的天然炎癥趨向性，RPDA@Rb-A 可攜帶 Aβ 進入炎癥小膠質細胞，促進小膠質細胞對 Aβ 的吞噬和降解。
- 調節小膠質細胞功能：Res 作為天然多酚化合物，能下調炎癥相關因子的表達，使小膠質細胞功能恢復正常，進而增強其清除 Aβ 的能力。
- RPDA@Rb-A 在 AD 小鼠模型中的治療效果：給 AD 小鼠模型施用 RPDA@Rb-A 后，與未處理的小鼠相比，淀粉樣斑塊沉積明顯減少，神經炎癥得到緩解，小鼠的認知障礙也顯著改善。這表明 RPDA@Rb-A 在體內具有良好的治療效果。
研究結論顯示，RPDA@Rb-A 這種基于腦微血管內皮細胞外泌體和巨噬細胞外泌體雜交的多靶點工程化外泌體，在 AD 的多通路干預方面表現卓越。它不僅能有效降解 Aβ 淀粉樣斑塊、加速 Aβ 清除，還能緩解小膠質細胞的異常激活。與合成納米顆粒載體（RPDA）相比，RPDA@Rb-A 具備逃避巨噬細胞吞噬的能力，能更有效地穿透血腦屏障。
此次研究為 AD 的治療提供了全新的思路和潛在的治療平臺，打破了以往單通路治療和藥物遞送難題的局限。不過，研究也存在一定的局限性，比如該工程化外泌體在長期使用過程中的安全性和穩定性，以及大規模生產的可行性等問題，都有待進一步研究。但無論如何，這項研究在 AD 治療領域邁出了重要的一步，為后續的研究和臨床應用奠定了堅實的基礎，有望在未來為 AD 患者帶來更有效的治療方案。
