《Biological Psychiatry Global Open Science》：Deconvolution-based transcriptomic analysis in the hippocampus reveals cell type-specific risk genes and pathways associated with depression and suicide
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抑郁癥（MDD）自殺風險高，機制不明。研究人員對非精神疾病對照、MDD 非自殺和 MDD 自殺者的海馬體樣本進行轉錄組反卷積分析。發現不同細胞類型轉錄組模式不同，為干預 MDD 自殺風險提供依據。
在精神健康領域，抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）如同一片籠罩在無數人頭頂的陰霾，不僅嚴重影響著患者的身心健康，更可怕的是，它還與極高的自殺風險緊密相連。據統計，全球超過 2.8 億人飽受 MDD 的折磨，每年有超 70 萬人因自殺離世，MDD 已成為自殺風險最高的精神疾病之一。盡管科學家們一直在努力探索，但 MDD 的發病機制仍迷霧重重，這使得預防和治療工作困難重重。以往對 MDD 和相關自殺的研究雖有發現，如在死后大腦基因表達研究中，發現了與多種生物系統相關的基因表達異常，以及海馬體在 MDD 病理生理中的重要作用，但由于大腦細胞類型多樣、組織異質性強，僅依靠傳統的批量轉錄組分析，難以精準揭示背后的細胞和分子機制。因此，深入了解 MDD 和自殺的分子及細胞機制迫在眉睫，這對于評估風險、制定有效干預措施至關重要。
為了揭開這層神秘的面紗，來自國外的研究人員開展了一項極具意義的研究。他們的研究成果發表在《Biological Psychiatry Global Open Science》雜志上。研究人員通過對人類死后海馬體樣本進行轉錄組反卷積分析，試圖從細胞層面解析 MDD 和自殺的分子機制。
在研究過程中，研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先，收集了非精神疾病對照（n = 29）、MDD 非自殺（n = 15）和 MDD 自殺（n = 29）受試者的海馬體樣本；接著，利用單細胞核 RNA 測序（snRNA - Seq）分析建立反卷積的參考基因表達譜；然后，借助 MuSic2 軟件評估各類細胞的比例，使用 bMIND 從批量轉錄組中估算細胞類型特異性基因表達；最后，通過差異表達分析研究不同樣本組細胞類型特異性基因調控模式。
研究結果主要如下：
- 細胞類型鑒定與比例評估：通過 snRNA - Seq 分析，在海馬體中鑒定出 11 種主要細胞類型，并整合為五類，即錐體、GABA 能、小膠質、大膠質和內皮細胞。研究發現不同樣本組間細胞類型比例存在差異，例如 MDD 自殺（D + S）樣本中錐體神經元平均比例最高。
- 差異表達基因分析：在不同細胞類型和樣本組間，基因表達反卷積呈現出明顯的模式差異。細胞類型水平的差異表達分析顯示，與批量轉錄組相比，能識別出更多差異表達基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），且不同比較組和細胞類型間存在差異。如在 D - S 與 C 比較中，大膠質細胞的 DEGs 數量最多；在 D + S 與 C 比較中，錐體神經元有 590 個顯著 DEGs，且下調基因居多；在 D - S 與 D + S 比較中，錐體神經元的 DEGs 數量最多。
- 功能分析：對 DEGs 進行功能富集分析發現，不同細胞類型的 DEGs 在生物過程和通路方面存在差異。例如，在錐體神經元中，D - S 組與軸突和微管相關的通路富集，而 D + S 組則與免疫相關通路富集。
- 特定基因分析：研究還鑒定出 MDD、自殺和 MDD 自殺特異性基因。在錐體神經元中，MDD 特異性基因與神經元發育相關，自殺特異性基因與免疫系統相關，MDD 自殺特異性基因則與神經炎癥和血清素神經傳遞相關。
在研究結論與討論部分，此次基于反卷積的海馬體轉錄組數據分析，為深入理解 MDD 和 MDD 患者自殺傾向的分子機制提供了重要依據。研究揭示了不同臨床表型中失調基因的差異，表明不同的通路和網絡參與了抑郁癥和自殺行為的發生發展。這些通過反卷積分析及后續研究鑒定出的基因，為理解 MDD 和自殺的復雜性、識別相關風險提供了基礎框架。未來，利用人類海馬體的 sc/snRNA - Seq 數據對研究結果進行驗證至關重要，同時評估其他腦區、采用綜合多組學方法，將進一步加深對疾病機制的理解，有助于尋找潛在的治療靶點，為攻克抑郁癥和降低自殺風險帶來新的希望 。
