《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Ion channel expression in intrinsic cardiac neurons: new players in cardiac channelopathies?
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為探究心臟內神經元（ICN）離子通道在心臟疾病中的作用，研究人員開展 ICN 離子通道表達及功能的研究。結果發現多種離子通道在 ICN 中表達，且與心臟病理相關。這為理解心臟疾病機制及開發心律失常療法提供新思路。
論文解讀
在生命的長河中，心臟就像一臺精密的永動機，日夜不停地跳動，為身體輸送著維持生命的血液。然而，當這臺 “機器” 出現故障時，尤其是心臟電活動紊亂引發的心律失常，會嚴重威脅人們的健康。長期以來，科學家們在探索心臟奧秘的道路上不斷前行，對心肌細胞的研究已較為深入，發現許多遺傳性心臟電疾病與離子通道突變相關。但心臟不僅僅只有心肌細胞，心臟內神經元（Intracardiac Neurons，ICN）同樣在心臟生理和病理過程中扮演著重要角色，卻一直未得到足夠的重視。
ICN 是心臟內在神經系統（Intrinsic Cardiac Nervous System，ICNS）的重要組成部分，它猶如一個隱藏在心臟內部的 “指揮中心”，通過交感和副交感神經的相互作用，調控著心臟的生理參數。大量研究表明，ICNS 與多種心臟疾病密切相關，比如房顫就與 ICN 的過度活動有關，消融神經節叢甚至成為治療房顫的一種策略。然而，ICN 中離子通道的具體情況，以及它們在心臟疾病中的作用機制，卻如同被迷霧籠罩，亟待揭開。
為了驅散這層迷霧，深入了解 ICN 離子通道在心臟疾病中的奧秘，研究人員踏上了探索之旅。雖然文中未提及具體研究機構，但他們的研究成果發表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》雜志上，引起了廣泛關注。研究人員圍繞 ICN 離子通道表達、功能及與心臟疾病的關系展開研究，期望能為心臟疾病的治療開辟新的道路。
研究人員在探索 ICN 離子通道的征程中，運用了多種關鍵技術。其中，分子檢測技術如定量逆轉錄聚合酶鏈反應（qRT-PCR）用于檢測離子通道基因的表達；免疫組織化學（IHC）技術可直觀觀察離子通道蛋白的定位；電生理記錄技術則能記錄離子通道電流，從而分析其功能特性 。這些技術相輔相成，為研究人員打開了一扇了解 ICN 離子通道的大門。
研究人員首先聚焦于鉀通道，這個在細胞電生理中起著關鍵作用的 “分子機器”。他們發現，不同類型的鉀通道在 ICN 中發揮著獨特的功能。向內整流鉀通道（KIR）不僅參與維持 ICN 的靜息膜電位，其表達變化還會影響神經元的興奮性。在成年大鼠 ICN 中，KIR表達增加，與超極化激活電流（Ih）密度降低共同作用，降低了神經元的興奮性。ATP 敏感的鉀通道則像一座橋梁，將細胞代謝與興奮性緊密相連，在缺血 - 再灌注損傷等代謝應激情況下，可能對 ICN 發揮重要保護作用。
電壓激活鉀通道在 ICN 中也有獨特表現。A 型鉀電流（IA）的存在與否在不同研究中存在爭議，其對 ICNS 興奮性的調節作用尚未明確。而延遲整流鉀通道的激活能終止動作電位，對維持心臟電活動的穩定至關重要。鈣依賴鉀通道同樣不可或缺，它們參與塑造動作電位的后超極化（AHP），調節神經元的興奮性。在新生兒大鼠 ICN 中，大電導鈣激活鉀通道（BK）對動作電位和 AHP 的持續時間有重要影響；而小電導鈣激活鉀通道（SK）則在出生后增強 AHP，影響 ICN 的興奮性，在多種動物的 ICN 中均發揮著關鍵作用。
接著，研究人員將目光投向超極化激活環核苷酸門控（Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated，HCN）通道。HCN 通道產生的 Ih電流在心臟和大腦的起搏活動中發揮著重要作用。在 ICN 中，雖然對 Ih電流的研究相對較少，但已有研究表明其可能參與調節 ICN 的興奮性。垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）能通過調節 Ih電流增加 ICN 的興奮性，且在不同發育階段，Ih電流密度的變化與神經元興奮性的改變密切相關。
電壓門控鈉通道（Voltage Gated Sodium Channel，VGSC）對細胞興奮性的控制至關重要。在 ICN 中，VGSC 的研究面臨諸多挑戰，不同研究對其河豚毒素（TTX）敏感性存在爭議。TTX 抗性的 Nav1.5 和 Nav1.8 通道在犬和小鼠的 ICN 中均有發現，且與多種心臟疾病相關，如 Nav1.5 突變與 Brugada 綜合征、長 QT 綜合征 3 型相關。而 TTX 敏感的 Nav1.1、Nav1.3 和 Nav1.7 通道在 ICN 中的功能也逐漸受到關注，它們的突變可能與心臟和神經系統疾病相關，但具體機制仍有待深入研究。
電壓門控鈣通道（Voltage-gated calcium channels，VGCC）在神經元活動中起著關鍵作用，參與動作電位的上升相、調節神經元興奮性和神經遞質釋放。在 ICN 中，研究人員發現了多種 VGCC 亞型，包括 L 型、N 型、P/Q 型、R 型和 T 型。其中，N 型鈣通道（Cav2.2）是 ICN 中的主要鈣通道，其功能變化與慢性心力衰竭、糖尿病等疾病中 ICN 興奮性改變及心律失常易感性增加密切相關。
最后，研究人員關注到瞬時受體電位（Transient Receptor Potential，TRP）通道。TRP 通道在細胞生理中具有多種功能，在 ICN 中也不例外。研究發現，多種神經肽和神經遞質，如 P 物質、去甲腎上腺素、毒蕈堿、PACAP、緩激肽和組胺等，可通過激活 TRP 通道調節 ICN 的興奮性。雖然目前尚未發現 TRP 通道與 ICN 通道病直接相關，但鑒于其在 ICN 興奮性調節中的重要作用，有望成為研究 ICN 相關疾病的新靶點。
綜合上述研究，研究人員發現多種離子通道在 ICN 中表達，且這些離子通道的功能變化與心臟疾病的發生、發展密切相關。然而，目前對 ICN 離子通道的研究仍處于起步階段，許多問題亟待解決。比如，離子通道在 ICN 中的精確分子機制尚未完全明確，不同離子通道之間的相互作用也有待深入研究。此外，雖然已有多種研究技術，但如何更精準地揭示離子通道的功能和調控機制，仍是研究人員面臨的挑戰。
這項研究為心臟疾病的研究開辟了新的方向，讓我們認識到 ICN 離子通道在心臟生理和病理過程中的重要性。未來，隨著研究的不斷深入，有望基于這些發現開發出更精準、更有效的心臟疾病治療策略，為眾多心臟疾病患者帶來新的希望，讓心臟這臺 “生命機器” 能夠更加平穩、健康地運轉。
