《Biochemical and Biophysical Research Communications》：S-ketamine ameliorates post-stroke depression in mice via attenuation of neuroinflammation, synaptic restoration, and BDNF pathway activation
編輯推薦：
腦卒中后抑郁（PSD）患者治療手段有限，傳統抗抑郁藥起效慢、副作用多。研究人員探究 S - 氯胺酮對 PSD 小鼠的作用，發現其能緩解小鼠抑郁樣行為，機制涉及減輕神經炎癥、修復突觸、激活 BDNF 通路，為 PSD 治療提供新思路。
在健康領域，腦卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是困擾眾多患者的難題。PSD 是腦卒中常見且使人衰弱的并發癥，極大地影響患者恢復和生活質量。其發病機制復雜，涉及生物、心理和社會等多方面因素。腦卒中會引發神經炎癥反應，像膠質細胞活化，釋放白細胞介素 - 1β（IL-1β）、白細胞介素 - 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等促炎細胞因子，損害神經元健康，催生抑郁癥狀。同時，對神經元存活和突觸可塑性至關重要的腦源性神經營養因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）水平下降，也與腦卒中、抑郁相關，阻礙患者恢復，加重情緒障礙。
目前，PSD 患者的治療選擇有限。選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）雖常用，但起效慢，還有較高的不良反應和禁忌風險。因此，開發快速起效、高度特異性的抗抑郁藥迫在眉睫。氯胺酮作為非競爭性 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受體拮抗劑，因其快速抗抑郁效果受到關注。其中，S - 氯胺酮在 2019 年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療重度抑郁癥（MDD），能在數小時內緩解癥狀，和傳統藥物需數周起效形成鮮明對比。不過，氯胺酮能否改善 PSD 尚不明確，其治療 PSD 的分子和細胞機制更是迷霧重重。
為解開這些謎團，寧波大學的研究人員開展了相關研究。他們建立了 PSD 小鼠模型，通過光血栓形成（Photothrombosis，PT）誘導局灶性缺血性腦卒中，再結合慢性束縛應激（Chronic Restraint Stress，CRS）模擬 PSD 發病過程。研究發現，在 PSD 造模后第一天，給小鼠單次腹腔注射 10mg/kg 的 S - 氯胺酮，能顯著緩解其抑郁樣行為，且這種改善效果至少能持續 5 天。這一成果意義重大，為 PSD 治療開辟了新方向，也加深了人們對 PSD 病理機制的理解。該研究成果發表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。
研究人員主要運用了以下關鍵技術方法：首先，構建 PSD 小鼠模型，選用雄性 ICR 小鼠，通過光血栓形成誘導腦卒中，再進行慢性束縛應激。之后，采用行為學測試評估小鼠抑郁樣行為，如強迫游泳測試（Forced Swimming Test，FST）、懸尾測試（Tail Suspension Test，TST）和蔗糖偏好測試（Sucrose Preference Test，SPT） 。還對小鼠內側前額葉皮質（mPFC）進行相關檢測，分析其中的細胞因子水平、突觸相關蛋白表達等情況。
下面來詳細看看研究結果：
- S - 氯胺酮顯著緩解 PSD 小鼠抑郁樣行為：實驗選取 8 周齡雄性 ICR 小鼠，適應環境 1 周后進行光血栓形成造模。造模 1 天后，TTC 染色顯示有明顯梗死灶，mNSS 測試表明造模組小鼠神經功能嚴重受損。隨后小鼠接受 14 天、每天 2 小時的慢性束縛應激。在應激結束后第一天上午，給小鼠腹腔注射 10mg/kg 的 S - 氯胺酮。結果發現，經 S - 氯胺酮處理的小鼠，在強迫游泳測試、懸尾測試中不動時間減少，在蔗糖偏好測試中蔗糖消耗量增加，這表明 S - 氯胺酮能有效緩解 PSD 小鼠的抑郁樣行為。
- S - 氯胺酮減輕 mPFC 神經炎癥：研究人員檢測了小鼠 mPFC 中促炎細胞因子水平，發現 S - 氯胺酮處理后，IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3 和 IL-17A 等促炎細胞因子水平顯著降低。這說明 S - 氯胺酮具有減輕神經炎癥的作用，有助于改善神經元生存環境。
- S - 氯胺酮修復突觸損傷：S - 氯胺酮處理增加了小鼠 mPFC 神經元的樹突棘密度，提高了神經元復雜性，同時恢復了關鍵突觸蛋白，如突觸素（Synaptophysin，SYP）和突觸后密度蛋白 95（Postsynaptic Density Protein 95，PSD-95）的表達。這些變化表明 S - 氯胺酮能夠修復 PSD 導致的突觸損傷，促進突觸功能恢復。
- S - 氯胺酮激活 BDNF 通路：S - 氯胺酮處理上調了 BDNF、原肌球蛋白相關激酶 B（Tropomyosin Related Kinase B，TrkB）、絲氨酸 / 蘇氨酸特異性蛋白激酶 B（Serine/Threonine - specific Protein Kinase B，Akt）、細胞外信號調節激酶（Extracellular Signal - Regulated Kinase，Erk）、鈣 / 鈣調蛋白依賴性蛋白激酶 II（Calcium/Calmodulin - Dependent Protein Kinase II，CaMKII）和環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP Response Element Binding Protein，CREB）的表達。這意味著 S - 氯胺酮可以激活 BDNF 通路，對神經元生存、生長和突觸可塑性起到積極作用。
綜合研究結果和討論部分，S - 氯胺酮在改善 PSD 小鼠抑郁樣行為方面效果顯著。它通過減輕神經炎癥，減少促炎細胞因子對神經元的損害；修復突觸損傷，增加樹突棘密度和關鍵突觸蛋白表達，恢復突觸功能；激活 BDNF 通路，促進神經元生長和突觸可塑性。這些發現為 PSD 的治療提供了新的潛在藥物和理論依據，有望推動 PSD 臨床治療的發展，為眾多 PSD 患者帶來新的希望。
