【Significance】
動物發育程序與成年壽命存在強關聯，但具體機制尚未闡明。研究團隊發現昆蟲神經肽激素促前胸腺激素（PTTH）突變體表現出發育延遲和壽命延長的雙重表型。引人注目的是，PTTH缺失通過類固醇激素蛻皮素（ecdysone）下調果蠅發育期的先天免疫信號。時空特異性抑制發育期NF-κB信號既能延長發育時間又可延長壽命。這些發現揭示了壽命調控中"神經肽-類固醇激素-免疫"軸的存在，為理解發育程序調控壽命的機制提供了重要線索。

【Abstract】
發育時間（性成熟時間）與動物最大壽命高度相關，但遺傳機制仍不清楚。傳統長壽基因多調控生長速率而非發育時間。研究通過遺傳操控果蠅發育時間的主調控因子PTTH，發現PTTH缺失在不改變生長速率的情況下延遲發育時間。有趣的是，PTTH突變體雖體型更大卻壽命更長，該效應依賴蛻皮素信號。機制上，PTTH缺失減弱了年齡依賴性慢性炎癥，特別是在果蠅肝細胞（oenocytes）中。發育轉錄組顯示NF-κB信號在幼蟲-成蟲轉化期激活，PTTH通過蛻皮素誘導該信號。值得注意的是，在3齡幼蟲早期時空特異性沉默NF-κB同源物Relish可顯著延長成蟲壽命并延遲化蛹。該研究建立了首個將發育時間與生長速率解耦的衰老模型，確立了NF-κB信號在連接發育時間與壽命中的關鍵作用。

【研究背景】
衰老通常被視為生理功能逐漸退化和損傷積累的過程，但越來越多證據表明發育過程也影響衰老結局。生長激素（GH）和胰島素/胰島素樣生長因子信號（IIS）等發育程序的遺傳擾動常導致生長遲緩和壽命延長。發育時間與最大壽命呈現強正相關，而生長速率相關性較弱。傳統遺傳模型如GH、IIS和mTORC1等同時改變生長速率和發育時間，難以區分各自貢獻。果蠅PTTH作為發育時間的主調控因子，其缺失僅延遲發育時間而不改變生長速率，為研究發育時間與壽命的關系提供了理想模型。

PTTH屬于胱氨酸結生長因子家族，通過受體酪氨酸激酶Torso激活前胸腺（PG）中的MAP激酶信號，啟動蛻皮素生物合成。PTTH缺失導致蛻皮素產生動力學減慢，發育延遲，但生長速率不變，最終形成體型更大的成蟲。與同時影響生長和發育的傳統模型不同，PTTH突變體為解析發育時間對壽命的特異性影響提供了獨特系統。

年齡相關慢性炎癥（inflammaging）是衰老的主要標志之一。NF-κB信號在成年期炎癥中的作用已被廣泛研究，但其在發育期的功能尚不清楚。近期研究發現Relish/NF-κB在果蠅幼蟲造血生態位表達，維持血祖細胞；而蛹期NF-κB沉默會增加成蟲對病毒感染的易感性，提示發育期NF-κB信號可能參與塑造成年生理。

【主要發現】

1. PTTH缺失延長壽命和健康span
   研究采用兩個PTTH功能缺失等位基因（Ptth^120F2A和Ptth^TI），發現突變體體型更大但發育延遲約20小時。出乎意料的是，這些體型更大的突變體壽命顯著延長（雌雄均延長20-38%），且表現出更強的氧化應激抗性和衰老過程中運動能力保持。與多數長壽突變體不同，PTTH突變體繁殖力反而提高，攝食量和氨基酸水平升高但TCA循環中間物無變化。

2. PTTH突變體抑制年齡依賴性先天免疫信號
   轉錄組分析顯示，老年野生型果蠅中1,220個年齡相關差異表達基因（DEGs）中有754個在PTTH突變體中被阻斷，這些基因富集于免疫應答和抗菌防御通路。PTTH突變體顯著減弱了抗菌肽（AMPs）和Bomanin免疫肽的年齡依賴性誘導。qPCR證實Imd通路關鍵分子PGRP-LC和DptA在老年野生型中上調，而在突變體中保持低水平。盡管先天免疫信號降低，PTTH突變體對革蘭氏陰性菌Ecc15感染的耐受性反而更強，表現出更平衡的免疫激活和更低程度的慢性炎癥標志物（如upd3/IL-6）誘導。

3. PTTH特異性調控肝細胞NF-κB信號
   免疫熒光顯示Relish/NF-κB核轉位在老年果蠅的脂肪體、中腸和肝細胞（oenocytes）中均增強，但PTTH缺失僅減弱肝細胞中的年齡依賴性激活。組織特異性qPCR證實DptA表達僅在肝細胞中被PTTH突變抑制。肝細胞特異性Relish敲除延長壽命，而過表達活性Relish（FLAG-Rel68）則消除PTTH突變體的壽命延長效應，證實肝細胞NF-κB信號是PTTH調控壽命的關鍵介質。

4. PTTH受體和蛻皮素受體調控壽命
   成蟲期敲低PTTH縮短壽命，提示其作用主要在發育期。前胸腺特異性敲低PTTH受體Torso延長壽命，而肝細胞Torso敲低則縮短壽命，表明PTTH通過不同組織特異性機制調控壽命。喂食20-羥基蛻皮素（20E）可挽救PTTH突變體的壽命延長表型，肝細胞EcR敲除同樣延長壽命并減弱Relish核轉位，證實蛻皮素信號在PTTH調控NF-κB和壽命中的核心作用。

5. 發育期NF-κB信號時空特異性調控
   發育轉錄組揭示PTTH調控代謝和發育相關基因的階段性表達。引人注目的是，NF-κB信號在3齡幼蟲和早蛹期出現兩個激活高峰，PTTH缺失導致這兩個階段的AMPs表達顯著下調。20E喂食或肝細胞EcR敲除實驗證實PTTH通過蛻皮素激活發育期NF-κB信號。利用溫度敏感GAL80系統，研究發現3齡幼蟲早期肝細胞特異性Relish敲除不僅延遲化蛹12小時，還能延長成蟲壽命47%，并減弱年齡依賴性DptA誘導。類似地，前蛹期和早蛹期（非晚蛹期）Relish敲除也延長壽命，而全身性敲除則縮短壽命，凸顯組織和時間特異性的重要性。

【討論與意義】
該研究建立了首個將發育時間與生長速率解耦的遺傳模型，證實發育時間本身（而非體型）是壽命的決定因素。PTTH通過"神經肽-蛻皮素-NF-κB"軸調控發育時間和壽命：PTTH缺失→蛻皮素信號減弱→發育期肝細胞NF-κB激活不足→發育延遲+成年期炎癥減輕→壽命延長。這一機制可能保守存在于高等生物，因為GH等哺乳動物生長因子也與類固醇激素相互作用調控發育。

發育期NF-κB的雙峰激活模式（幼蟲期和蛹期）暗示其可能參與不同發育事件。幼蟲期NF-κB可能通過調控代謝程序影響發育時間，而蛹期激活可能參與組織重塑，為成年生理奠定基礎。該研究為理解發育程序如何"編碼"壽命信息提供了新范式，也為延緩衰老的干預策略提供了新靶點——針對特定發育階段的肝細胞免疫信號進行精準調控，有望實現延長健康壽命的目標。