這項突破性研究構建了首個人源化UBA5相關腦病模型。UBA5作為UFMylation級聯反應的關鍵E1酶，其功能缺失變異會導致內質網(ER)穩態紊亂，引發發育遲緩、癲癇等嚴重癥狀。

研究團隊從兩名攜帶復合雜合變異的患者(共享p.A371T錯義變異和p.G267*/p.A123fs*4無義變異)中培育出皮質類器官。單細胞轉錄組分析顯示，100天培養的類器官中γ-氨基丁酸能(GABAergic)中間神經元發育存在顯著缺陷，同時伴隨類器官體積縮小和異常電活動。機制研究表明，UBA5變異會加劇未折疊蛋白反應(UPR)通路激活。

為探索治療可能，研究者嘗試了兩種創新方法：
1）利用能增強翻譯效率的長鏈非編碼RNA(SINEUP)
2）采用CRISPR激活系統(CRISPRa)提升UBA5轉錄水平
這兩種干預手段均成功改善了UFMylation通路失調，部分恢復了神經元功能。該研究不僅為理解UBA5在神經發育中的作用提供了新視角，更為罕見腦病的精準治療開辟了道路。