《Scientific Reports》：Hippocampal-prefrontal functional neural networks in a rat model of fragile X syndrome are poorly organized with limited resiliency
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脆性 X 綜合征（FXS）是導致自閉癥譜系癥狀的常見病因，其遺傳突變對神經回路發育的影響尚不明確。研究人員以 FMR-KO 大鼠為模型，探究海馬 - 前額葉（H-PFC）網絡功能障礙特征。結果發現 FMR-KO 大鼠行為異常且 H-PFC 網絡活動異常。這為治療 FXS 提供新方向。
在神秘的大腦世界里，脆性 X 綜合征（FXS）如同一個隱藏的 “搗蛋鬼”，給無數患者及其家庭帶來了沉重的負擔。它是導致自閉癥譜系癥狀的常見單基因病因，常常與學習、認知和行為問題緊密相連。盡管科學家們在細胞生物學層面進行了大量研究，試圖揭開其神秘面紗，找到有效的治療方法，但至今都未能取得顯著成果。目前，對于 FXS 遺傳突變所引發的一系列分子改變，以及這些改變如何影響神經回路發育，仍然存在許多未知。這就好比在黑暗中摸索，每一步都充滿了挑戰。
為了打破這一困境，來自 Nemours 兒童醫院、杰克遜實驗室、特拉華大學等多個機構的研究人員展開了一場意義非凡的探索之旅。他們將目光聚焦于神經網絡動力學，尤其是動作電位發放模式，試圖從中找到治療 FXS 的新突破口。他們以 FMR-KO 大鼠為模型，深入研究海馬 - 前額葉（H-PFC）網絡在 FXS 中的功能障礙特征。這一研究成果發表在《Scientific Reports》上，為我們理解 FXS 的發病機制和治療策略帶來了新的曙光。
研究人員主要運用了以下幾種關鍵技術方法：首先，通過行為學實驗，包括社交互動實驗、Barnes 迷宮實驗和明暗箱實驗，對 FMR-KO 大鼠和對照大鼠進行測試，評估它們在社交能力、空間學習能力和焦慮水平方面的差異。其次，利用單單元電生理學技術，在大鼠探索過程中記錄海馬和前額葉的動作電位發放模式。此外，運用主成分分析（PCA）等方法對記錄的數據進行深入分析，以探究神經元活動的特征和網絡結構的變化。
研究結果如下：
- FMR-KO 大鼠表現出社交缺陷：在三室社交性任務中，11 只 FMR-KO 大鼠和 9 只對照大鼠參與實驗。正常大鼠更傾向于與新大鼠互動，而 FMR-KO 大鼠對新大鼠的偏好明顯低于對照大鼠。在與熟悉大鼠和新大鼠的互動測試中，兩組大鼠均未表現出對新大鼠的偏好。這表明 FMR-KO 大鼠存在社交障礙。
- FMR-KO 大鼠學習空間任務的效率較低：18 只大鼠（10 只 FMR-KO 和 8 只對照）參與 Barnes 迷宮實驗。雖然兩組大鼠隨著訓練天數的增加，找到隱藏逃生洞的時間都有所減少，但 FMR-KO 大鼠在學習軌跡上與對照大鼠存在顯著差異。對照大鼠能夠逐漸提高空間學習能力，而 FMR-KO 大鼠在第 2 天后進步不明顯。進一步分析發現，FMR-KO 大鼠更傾向于采用序列或隨機策略，而對照大鼠則更多地使用空間策略，這說明 FMR-KO 大鼠存在空間認知缺陷。
- FMR-KO 大鼠更焦慮：13 只大鼠（5 只對照，8 只 FMR-KO）參與明暗箱實驗。結果顯示，FMR-KO 大鼠在明亮區域停留的時間明顯少于對照大鼠，進入明亮區域的嘗試次數也更少。這表明 FMR-KO 大鼠比對照大鼠更焦慮。
- 神經動力學異常：在開放場探索過程中，研究人員同時記錄了 15 只大鼠（8 只對照和 7 只 FMR-KO）海馬和前額葉的細胞外單單元動作電位。雖然兩組大鼠在中心區域停留時間、速度和移動距離等方面沒有差異，但在動作電位發放模式上卻存在顯著不同。在海馬中，FMR-KO 大鼠的神經元早期爆發活動過多，θ 調制減少；在前額葉中，FMR-KO 大鼠的神經元不太可能以規則的模式發放，且不應期延長。此外，FMR-KO 大鼠的網絡結構也存在異常，其網絡連接密度和彈性均低于對照大鼠，神經元之間的同步性和相似性活動也較弱。在神經元對之間的相關性方面，FMR-KO 大鼠的顯著共調制神經元對數量明顯少于對照大鼠，且在不同腦區之間的共調制模式也存在差異。
研究結論和討論部分指出，本研究證實了 FMR-KO 大鼠在多個行為領域存在功能障礙，且 H-PFC 回路動作電位動力學在非任務狀態下也存在異常。這表明 Fmr1 蛋白的缺失導致了功能失調的神經網絡，影響了大鼠在探索過程中的正常行為，進而導致在主動任務中無法有效地支持認知功能。研究還發現，海馬和前額葉在網絡參數上存在差異，這種差異在 FMR-KO 大鼠中消失，可能導致信息整合和傳遞出現問題。雖然本研究沒有直接探討神經動力學與特定行為之間的相關性，但先前的研究表明，環境富集可以改善類似模型中的神經動力學和認知功能。因此，未來的研究可以嘗試通過直接操縱 H-PFC 網絡來調節基線放電，觀察行為是否改善，從而建立起基線放電與網絡參與之間的直接聯系。
這項研究的重要意義在于，它不僅進一步揭示了 FXS 的發病機制，還為開發新的治療方法提供了潛在的靶點。如果能夠通過干預手段糾正 “探索” 神經網絡的異常，或許可以改善 FXS 患者的認知功能，為他們帶來新的希望。這一研究成果為后續的研究和治療提供了重要的理論基礎和方向，推動了對 FXS 及相關神經發育障礙的深入理解和治療進展。
