《Molecular Neurobiology》：A novel Dual GLP-1/CCK Receptor Agonist Improves Cognitive Performance and Synaptogenesis in the 5?× FAD Alzheimer Mouse Model
編輯推薦：
為探究治療阿爾茨海默�。ˋD）新方法，研究人員測試雙重 GLP-1/CCK 受體激動劑效果。結果顯示，該激動劑可改善小鼠記憶、減少炎癥等，部分效果優于利拉魯肽（Liraglutide），但整體未超單 GLP-1 受體激活。為 AD 治療研究提供新思路。
胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）是一種肽類激素和生長因子，膽囊收縮素（CCK）則是另一種肽類激素、生長因子兼神經遞質。在阿爾茨海默�。ˋD）動物模型中，這兩種肽類激素均展現出良好的神經保護作用。
在這項研究中，研究人員測試了一種雙重 GLP-1/CCK 受體激動劑（腹腔注射 25 nmol/kg，持續 14 天）的效果，此前該激動劑在糖尿病動物模型中表現出色。研究以 GLP-1 類似物利拉魯肽（Liraglutide，腹腔注射 50 nmol/kg）作為陽性對照。
實驗結果表明，經藥物處理后，小鼠在水迷宮和 Y 迷宮實驗中的記憶能力得到改善，自發活動增加，慢性炎癥反應減輕，NLRP3、IL-10 和 TNFα水平恢復至生理水平。同時，大腦中的淀粉樣聚集體水平降低，與炎癥水平降低相關的蛋白質 SIRPα和 CD47 的表達也減少。
值得注意的是，生長因子信號傳導顯著改善，腦源性神經營養因子（BDNF）、TrkB 受體、磷酸化環磷腺苷效應元件結合蛋白（p-CREB）水平上升，磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K-AKT）信號通路也被上調。此外，突觸后密度蛋白（PSD）和突觸素水平降低。
透射電鏡分析發現，5xFAD 小鼠的突觸間隙更寬；而高爾基染色評估顯示，藥物可使突觸數量恢復至正常水平。與利拉魯肽直接對比，雙重 GLP-1/CCK 受體激動劑在水迷宮測試以及上調大腦中 BDNF 和 TrkB 水平方面表現更優；在其他參數上，二者效果相當。
總體而言，激活 GLP-1 和 CCK 受體的聯合作用，并未在整體上優于單獨激活 GLP-1 受體。
