《Molecular Neurobiology》：Exercise-Induced Hippocampal Neurogenesis Is Attenuated by Inhibition of Monocarboxylate Transporter 2
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在神經科學研究中，運動對海馬神經發生的影響機制尚不明確。研究人員以抑制單羧酸轉運蛋白 2（MCT2）為切入點，探究乳酸的作用。結果發現抑制 MCT2 會削弱運動誘導的海馬神經發生及學習記憶改善。該研究為相關疾病治療提供新思路。
在大腦的奇妙世界里，海馬體一直是科學家們重點關注的區域，它宛如一座記憶的寶庫，在學習和記憶的過程中發揮著關鍵作用。而且，海馬體還有一項獨特的能力 —— 神經發生，即產生新的神經元。運動被證實能夠促進海馬神經發生，可這背后的分子機制卻如同神秘的面紗，一直未被完全揭開。這一未知不僅限制了我們對大腦奧秘的深入理解，也使得在應對如衰老、阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病時，缺乏有效的干預策略。畢竟，如果能清楚運動促進神經發生的機制，或許就能開發出更具針對性的治療方法。于是，來自韓國建國大學（Konkuk University）的研究人員踏上了探索之旅，他們的研究成果發表在《Molecular Neurobiology》上，為我們揭示了其中的關鍵奧秘。
研究人員采用了多種關鍵技術方法。實驗動物選用雄性 ICR 小鼠，將其隨機分組進行不同處理。利用組織學方法，對小鼠海馬體進行切片處理，通過免疫熒光和免疫組化染色，觀察神經元的生成情況；蛋白質印跡法（western blotting）則用于檢測海馬體中與神經發生相關蛋白的表達水平；行為學測試，如八臂放射狀迷宮（radial arm maze，RAM）測試和 Y 迷宮測試，來評估小鼠的學習和記憶能力。
研究結果如下：
- 4CIN 對 MCT2 的抑制效果：在急性實驗中，雖然在組織水平未檢測到注射 4CIN 和 / 或乳酸后乳酸濃度的變化，但在系統水平上，4CIN 顯著提高了由乳酸注射引起的血液乳酸水平，這表明 4CIN 能夠抑制 MCT2。
- 4CIN 對身體組成的影響：慢性實驗結束后發現，4CIN 慢性注射不影響小鼠的總食物攝入量、體重，以及運動訓練對脂肪重量和骨骼肌重量的調節作用，說明 4CIN 未破壞正常的生理穩態。
- 4CIN 對運動誘導海馬神經發生的影響：通過細胞示蹤劑 BrdU 標記，發現運動訓練顯著增加了齒狀回（dentate gyrus，DG）中 BrdU+細胞的數量，但 4CIN 未改變其數量。然而，4CIN + 運動組中 NeuN+BrdU+細胞（成熟神經元標記）的數量明顯低于 Vehicle + 運動組，且 4CIN + 運動組中 NeuN+BrdU+/BrdU+細胞的比例與 Vehicle 組相當，而 Vehicle + 運動組顯著增加。同時，4CIN 不影響增殖細胞標記物 Ki67+和神經元分化標記物 DCX+細胞的數量，而運動訓練顯著增加了 DCX+細胞數量。這一系列結果表明，抑制 MCT2 會減弱運動誘導的海馬神經發生。
- 4CIN 對海馬神經發生相關蛋白表達的影響：蛋白質印跡法檢測發現，運動訓練顯著上調海馬體中 NeuN 和 DCX 的表達水平，4CIN 對此無影響，且運動和 4CIN 均不影響 SOX2（增殖標記）的表達。此外，運動訓練顯著上調腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達，4CIN 不影響其表達，且 FNDC5（fibronectin type III domain-containing protein 5）和 MCT2 的表達在各組間無差異。
- 4CIN 對運動訓練改善學習記憶的影響：RAM 測試結果顯示，在學習試驗第 5 天，Vehicle + 運動組的參考記憶錯誤率顯著低于 Vehicle 組和 4CIN + 運動組，4CIN + 運動組錯誤率顯著高于 4CIN 組。在記憶保留測試（第 12 天）中，Vehicle + 運動組錯誤率仍顯著低于 Vehicle 組，但與 4CIN + 運動組無差異。這表明抑制 MCT2 會抵消運動訓練對學習和記憶的改善作用。而在 Y 迷宮測試評估空間工作記憶時，各組間未觀察到差異。
研究結論和討論部分指出，雖然研究未直接證明 4CIN 在實驗條件下阻斷了乳酸進入海馬體，但基于以往研究和本實驗結果，合理推測 4CIN 注射有效抑制了海馬體中的 MCT2，從而抑制了乳酸轉運。抑制 MCT2 導致運動誘導的新生神經元數量減少，但不影響存活、增殖細胞和未成熟神經元的數量，這表明內源性乳酸可能是運動誘導海馬神經發生的潛在介質，其作用可能是加速神經發生，而非增加參與神經發生的細胞絕對數量。行為學測試部分支持了組織學結果，但也存在一些與認知功能不符的現象，說明乳酸在運動誘導的記憶改善中的作用機制可能獨立于其作為神經發生介質的作用。此外，研究還存在一些局限性，如組織采樣方法和樣本收集時間可能影響對乳酸水平變化的檢測，4CIN 不是海馬特異性的 MCT2 抑制劑，且 MCTs 并非乳酸特異性轉運體。盡管如此，該研究首次提供證據表明乳酸是運動誘導海馬神經發生的潛在介質，為開發治療神經退行性疾病的 “運動模擬物” 提供了新的研究方向，對公共衛生和醫學領域具有重要意義 。
