《Human Genomics》：Genetic variants of m1A modification genes and the risk of neuroblastoma: novel insights from a Chinese case-control study
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為探究m1A修飾基因多態性與神經母細胞瘤（Neuroblastoma）易感性的關系，研究人員開展病例對照研究。結果發現 TRMT10C rs4618204 C>T 顯著降低患病風險。該研究為早期診斷提供分子標記，意義重大。
在兒童腫瘤的世界里，神經母細胞瘤是一種較為棘手的存在。它是起源于交感神經系統的實體腫瘤，在兒童中并不罕見，是兒科患者中第二常見的顱外實體腫瘤，在中國，每百萬兒童中就有 7.7 - 8.8 例發病，在歐美發達地區，發病率差異更大 。而且，它的兇險程度不容小覷，約占腫瘤相關死亡率的 15%。低風險和中風險的神經母細胞瘤患者預后相對較好，5 年生存率能超 90%，但高風險患者即便接受了手術、化療、放療和免疫治療等多種強化治療，預后依舊很差。
更讓人頭疼的是，神經母細胞瘤具有高度異質性，臨床和分子特征多種多樣。像 MYCN 基因擴增在約 20 - 25% 的病例中出現，與患者預后不良相關；染色體 1p 和 11q 的缺失會增加患病風險；間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變、TERT 重排、ATRX 缺失以及 PTPN14、DOCK8 和 RAS 等基因突變，也都和神經母細胞瘤的發生、發展、復發緊密相連。雖然此前的研究已經發現了一些與神經母細胞瘤易感性相關的單核苷酸多態性（SNPs），但這些發現還遠遠不足以完全解釋神經母細胞瘤的遺傳機制。
與此同時，RNA 甲基化在腫瘤發生中的重要作用逐漸被揭示，其中N1 - 腺苷甲基化（m1A）是真核生物中普遍存在的一種 RNA 修飾。m1A修飾基因在多種癌癥中都發揮著重要作用，可它們在神經母細胞瘤中的角色卻還是個謎。在這樣的背景下，為了進一步探索神經母細胞瘤的發病機制，找到更有效的早期診斷標記，廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心等機構的研究人員開展了一項關于m1A修飾基因多態性與神經母細胞瘤易感性關系的研究。該研究成果發表在《Human Genomics》上，為神經母細胞瘤的研究開辟了新的方向。
研究人員開展了一項病例對照研究，樣本隊列來源于南京醫科大學附屬兒童醫院，共納入 402 例神經母細胞瘤患兒作為病例組，473 例無腫瘤的兒童作為對照組。研究用到的關鍵技術方法主要有：一是通過 dbSNP 數據庫篩選m1A修飾基因的 SNPs，利用 SNPinfo 和 LDlink 等在線工具預測功能和評估連鎖不平衡；二是采用 TaqMan SNP 基因分型檢測法對樣本進行基因分型；三是運用多元邏輯回歸分析評估基因多態性與患病風險的關聯；四是借助基因型 - 組織表達（GTEx）數據庫進行表達數量性狀位點（eQTL）分析，探究 SNP 對基因表達的影響。
研究結果主要從以下幾方面展開：
- m1A修飾基因多態性與神經母細胞瘤易感性的關聯：對 23 個m1A修飾基因的候選多態性進行基因分型，經多因素調整后，發現 TRMT10C rs4618204 與神經母細胞瘤風險顯著相關，攜帶 CT 和 TT 基因型的個體比 CC 基因型的個體患病易感性降低。
- 分層分析結果：進一步分層分析顯示，TRMT10C rs4618204 CT/TT 基因型在年齡大于 18 個月、男性、腫瘤起源于腹膜后等亞組中，與降低的患病風險顯著相關；TRMT10C rs3762735、TRMT6 rs451571 和 rs236110、ALKBH3 rs10768993 和 rs2292889 等基因的多態性，也在特定亞組中與患病風險存在關聯。
- eQTL 分析結果：利用 GTEx 數據庫進行 eQTL 分析，發現與 rs4618204 T 等位基因完全連鎖不平衡的 SNP 基因型，與 TRMT10C 基因表達降低相關，如 rs6809742 T>C 和 rs13072301 C>G 變異，可使骨骼肌和脛動脈組織中 TRMT10C 基因表達下調。
- TRMT10C 基因與神經母細胞瘤風險和預后的關系：與正常腎上腺組織相比，神經母細胞瘤組織中 TRMT10C 基因表達顯著升高，且在高風險和晚期神經母細胞瘤患者中表達更高。 Kaplan - Meier 分析表明，TRMT10C 基因高表達與患者不良預后相關。
研究結論和討論部分指出，TRMT10C rs4618204 C>T 與降低神經母細胞瘤風險顯著相關，可能是通過下調 TRMT10C 基因表達來實現的，是一個可信的神經母細胞瘤風險生物標志物。同時，TRMT10C 基因在神經母細胞瘤的發生、發展中可能起著重要作用，其可能通過與細胞分裂和 MYC 通路相互作用影響腫瘤發展，但具體分子機制還需進一步研究。此外，研究還發現其他一些基因多態性在特定亞組中與神經母細胞瘤風險有關，不過這些多態性在不同腫瘤中的作用存在差異。
這項研究首次在中國兒童中明確了m1A修飾基因多態性與神經母細胞瘤易感性的關聯及潛在機制，為神經母細胞瘤的早期診斷提供了重要的分子標記，也為深入理解其發病機制提供了新的視角。但研究也存在一定局限性，如研究人群地域局限性、未考慮環境因素、多重檢驗可能導致假陽性結果等，后續還需要更多研究來進一步驗證和完善相關結論。
